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生芪抗癌方药理作用研究

日期:2021-05-15     浏览量:
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综述

生芪抗癌方药理作用研究


摘要:近年来,越来越多的科研人员在抗肿瘤药物的研究上把目光投向了中医药。而癌症的治疗使用单个中药治疗的效果并不显著。故本研究将生芪抗癌方作为主要目标,对近年来生芪抗癌方中所提及的药物进行了有效成分和抗癌的药理作用的研究情况加以综述。以期为中药处方抗击癌症的进一步研究和利用提供理论依据。

关键词:生芪;附子;抗癌;药理作用


Study on Pharmacological Action of Astragalus Anticancer Prescription

ABSTRACT:Recent years, more and more researchers have turned their attention to TCM in the research of anti-tumor drugs.However, the treatment of cancer with a single Chinese medicine treatment is not significant.Therefore, this study took astragalus anti-cancer prescription as the main target, and summarized the studies on the active components and anti-cancer pharmacological effects of the drugs mentioned in astragalus anti-cancer prescription in recent years.In order to provide theoretical basis for further research and application of traditional Chinese medicine prescription against cancer.

KEY WORDS:Astragalus; Aconite; Anticancer;Pharmacological action


引言

癌症已成为严重危害人类健康,且难以治愈的疾病之一,死亡率仅次于心血管疾病,居各类疾病死亡率的第二位。有关资料统计,全球患有各种癌症的病人达3000余万,每年新发现的癌症病人600多万,每年有600多万人死于癌症,相当于每6秒钟就有1人死于该病。有流行病专家预言,人类的30%—40%最终要受到癌症的侵袭。为治疗和预防癌症,世界各地的科学家和医务工作者已经而且仍将继续进行深入研究,特别是在有效治疗药物的研制开发方面作了大量的工作。从中药中提取的抗肿瘤有效成分日益得到人们的重视。据不完全统计,来源于植物药的抗癌制剂,占总抗癌药的32.25%。从中药研制开发新药具有广阔的前景。从中药中筛选抗癌药物不仅经济、疗效可靠,还可为设计更理想的新药提供新的化学结构,后者常为创制新药的先导化合物。作用机理的深入研究可为新抗肿瘤药的研制与开发提供新的动力[1]。

目前,癌症的治疗主要手段是手术和放化疗。而无论是对于处在围手术期、放化疗期、西医规范化治疗后期的患者,还是不适于手术和放化疗的患者( 包括晚期瘤患者) ,抑或存在癌前病变的高危人群,中医药治疗都发挥着重要作用[2]。而本文主要研究生芪治疗癌症的处方(附子,干姜,桂枝,猪苓,灵芝,华黄(白桦茸),桑黄,红豆杉,茯苓,法夏,干漆,陈皮,生芪,当归, 土元,三棱,莪术,甘草。君药:生芪)药理作用。现就有关生芪抗癌方的化学成分及其药理作用做以阐述。

1 黄芪的化学成分及药理作用

黄芪,又名黄耆、绵黄耆、箭芪。药用黄芪为豆科植物黄芪或内蒙古黄芪的根,味甘性微温,归脾、肺经,具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津止渴、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌之功效。临床上常用于治疗脾肺气虚所致之气虚乏力、咳喘气短、表虚自汗,中气下陷所致之久泻脱肛、内脏下垂,脾虚水湿失运导致的尿少水肿,气血不足所致的痈疮内陷、脓成不溃及久溃不敛,内热消渴,中风后遗症等疾病[3]。

1.1 主要化学成分

黄芪的主要化学成分有:黄酮类化合物、皂苷类化合物、多糖类以及微量元素类等,具有增强机体免疫功能和造血功能、抗应激、延缓衰老、抗肿瘤、抗溃疡、抗辐射、抗菌、抗病毒、提高记忆力、利尿及保护心脑血管系统、肝脏、肾脏、肺脏等药理作用[4]。

1.1.1 黄酮类

迄今已从黄芪属植物中分离得到黄酮(5种)、异黄酮(12种)、异黄烷(12种)和紫檀烷(4种)、二氢异黄酮、紫檀烯等6大类[5],主要有山奈酚、槲皮素、异鼠李素、鼠李异柠檬素、熊竹素、芒柄花素、毛蕊异黄酮、二甲氧基异黄酮、异黄烷苷、二甲氧基二氢异黄酮、红芪木脂素、异甘草素、二甲氧基异黄烷、二异戌烯基异黄酮等30多种[3]。

1.1.2 皂苷类

黄芪皂苷是黄芪中的主要有效成分,具有降压、镇痛和调节代谢等作用[6]。目前从黄芪及其同属近缘植物中已分离出 40 多种皂苷,主要有黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ异黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及大豆皂苷Ⅰ等[7]。

1.1.3 多糖类

黄芪中所含多糖成分主要为葡聚糖和杂多糖。其中葡聚糖又有水溶性葡聚糖和水不溶性葡聚糖,分别是α(1→4) (1→6)葡聚糖和α(1→4)葡聚糖。杂多糖多为水溶性酸性杂多糖,主要由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖组成,含有少量糖醛酸,由半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸组成,而有些杂多糖仅由葡萄糖和阿拉伯糖组成[8]。

1.1.4 氨基酸类

黄芪中含有氨基酸共 25 种,如 γ- 氨基丁酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等[7]。

1.1.5 微量元素类

黄芪中含有 20 多种微量元素,如钪、铬、钴、铜、硒、钼、铯、铁、锰、锌、铷等,尤以后四者含量相对较大,是人体所必需的元素[6]。

1.1.6 其他

黄芪根中还含有香豆素、叶酸、苦味素、胆碱、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸、香草酸、阿魏酸、异阿魏酸、对羟苯基丙烯酸、咖啡酸、绿原酸、棕搁酸、β-谷甾醇、胡萝卜苷、羽扇豆醇、正十六醇等成分[6]。

1.2抗肿瘤的主要药理作用

黄芪的黄芪提取物可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路抑制乳腺癌细胞增殖,该提取物主要含有4种异黄酮,分别为毛蕊异黄酮苷、芒柄花苷、毛蕊异黄酮和芒柄花素。黄芪提取物及制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用。黄芪对子宫颈癌-14、鼠肉瘤 S180实体瘤有较好的抑制作用,其中对S180实体瘤有免疫抑制作用。S180细胞可分泌多种免疫抑制物,黄芪可能是通过对抗或下调某种免疫抑制物而发挥抗肿瘤作用。此外,体外抑瘤实验结果表明,黄芪总提取物对人宫颈肿瘤细胞和人肝癌细胞有一定的抑制作用[4,9,10]。

1.2.1免疫功能的调节作用

恶性肿瘤的发生、发展与机体防御功能减退,尤其是细胞免疫功能及其相关细胞因子表达有着密切关系,如树突细胞(DC)、辅助性T细胞(Th1、Th2 等)、肿瘤坏死因子α(TNF- α)、白细胞介素(IL- 12、IL- 1β等)和干扰素(IFN)等,其异常表达对肿瘤发生、发展有显著影响,而肿瘤的持续生长又抑制机体的免疫功能,致使肿瘤进一步发展。研究表明,黄芪及其化学成分可通过调节免疫细胞及细胞因子以提高机体免疫功能[11]。

1.2.2 抑制肿瘤细胞增殖

抑制肿瘤细胞增殖在肿瘤治疗中占有非常重要的地位,其相关蛋白主要有细胞周期蛋白(Cyclin A、Cyclin B、Cyclin D、Cyclin E)及 p21 基因等。研究黄芪多糖[12]对人红白血病 K562 细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制,用 RT- PCR 和 Western blot 等方法检测黄芪多糖对细胞周期蛋白(Cyclin A、Cyclin B、Cyclin E)及 p21 基因在 m RNA 和蛋白水平的表达,结果发现 cyclin B 和 cyclin E 在 m RNA 水平和蛋白水平的表达均显著降低、p21 基因表达升高,而 cyclin A 表达无显著性差异,推测黄芪多糖可能是通过下调Cyclin B 和 Cyclin E 的表达以及上调 p21 的表达而抑制 K562 细胞的增殖,且该作用可能与 Cyclin A 没有明显关系。此外,张冬青[13]等发现黄芪总黄酮或毛蕊异黄酮能降低白血病 K562 细胞 Cyclin D1 m RNA 水平,提示黄芪总黄酮和毛蕊异黄酮具抑制肿瘤细胞增殖的作用[11]。

1.2.3 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一种受多种基因调控的细胞程序性死亡,在肿瘤发生、发展中占有重要地位,诱导肿瘤细胞凋亡已成为肿瘤治疗的研究热点之一。其途径主要有两条:一条是通过细胞膜上的死亡受体激活半胱氨酸蛋白酶(Caspase);另一条是通过胞质内的线粒体途径释放细胞凋亡因子激活 Caspase,这些活化的Caspase 可将细胞内的重要蛋白降解,引起细胞凋亡。研究较多的基因和蛋白有:野生型 p53、Caspase(Caspase- 3、Caspase- 8、Caspase- 9)、Bcl- 2 家族及环氧合酶-2(COX- 2)等。研究表明,黄芪可通过调节这些基因和蛋白的表达诱导肿瘤细胞凋亡,进而抑制肿瘤生长。目前的研究认为黄芪促进肿瘤细胞凋亡的作用机制有:阻肿瘤细胞增殖周期;影响细胞凋亡信号转导途径;调控癌基因和抑癌基因的表达[11]。

1.2.4 抑制肿瘤细胞转移

通过抑制与肿瘤侵袭、转移关系最密切的酶基质金属蛋白酶(MMPs),它几乎能降解所有细胞外基质(ECM)成分。研究发现[14]经黄芪皂苷(AST)处理过的人胃腺癌细胞(AGS)通过基底膜基质层浸润侵袭的细胞数显著降低,同时可见MMP- 2 和 MMP- 9 的表达下调。黄芪甲苷通过蛋白激酶(PKC)- α- 细胞外调节蛋白激酶(ERK1)/2- NF- κB 通路降低 MMP-2 和MMP- 9 的表达,从而抑制肺癌细胞 A549 的转移。黄芪多糖通过降低 MMP- 2 显著抑制宫颈癌 C-33A 的转移。用黄芪配伍莪术治疗人卵巢癌 HO- 8910 时检测了瘤组织中 MMP- 2表达情况,结果发现其表达水平显著下降[11,15]。抑制 MMPs 活性能抑制肿瘤细胞的侵袭转移。

通过抑制肿瘤血管生成而影响肿瘤的生长与转移。肿瘤血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中起着重要作用,涉及肿瘤从形成到转移的全过程[11]。因此,抗血管生成机制的研究和抗血管生成药物的开发给肿瘤治疗带来了新的希望。研究发现[16-18],血管内皮生长因子(VEGF- A、VEGF- C、VEGF- D 等)、肿瘤坏死因子 - α(TNF- α)、COX- 2 等与肿瘤血管生成有密切的关系。

1.2.5 清除抑制自由基

在生理条件下,自由基可一定程度上增强机体免疫功能;而在病理条件下,自由基可对正常组织和细胞产生损伤,从而导致肿瘤等疾病发生。因此清除体内的自由基是肿瘤预防、治疗的又一重要手段[11]。肿瘤患者体内的自由基清除酶,如过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)的活性显著下降,而脂质过氧化物(LPD)和脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量升高,且机体的抗氧化应激功能下降。大量研究发现,黄芪皂苷、黄芪毛蕊异黄酮和芒柄花黄素均有抗氧化应激的作用,以清除自由基。此外,黄芪注射液及其多糖不仅能够提高 SOD 活性,降低 MDA含量,清除细胞内氧化应激产生的活性氧(ROS)和活性氮(RNS),而且还能减少自由基生成,黄芪多糖与当归联用效果更加显著[11,19-21]。

2 附子的化学成分及药理作用

附子为毛莨科多年生草本植物乌头子根的加工品,是中医常用药物之一,《本草纲目》将其列为下品,属有毒中药之一。临床用于治疗身凉肢冷、脉微欲绝等多种疾病,因疗效显著而受到历代医药学家的重视。近年来,附子的药理作用研究有较大进展,主要包括强心、抗心律失常、抗炎镇痛、抗肿瘤、提高免疫力等[22]。

2.1 主要化学成分

附子中主要含有生物碱成分,经分离鉴定的有百余个,主要骨架类型为 C-19 型二萜生物碱; 其次为 C-20 型二萜生物碱,除生物碱以外,还含有黄酮、多糖甾醇、有机酸等化学成分[23]。

2.1.1 生物碱

乌头类生物碱是附子中最主要的有效成分[23],附子中的 C-19 型二萜生物碱多以乌头碱( aconitine) 骨架为主,分别在C-1,C-3,C-6,C-8,C-13,C-14,C-15,C-16,C-18 位连有不同基团,而使其具有不同的化学结构。到目前为止,从附子中分离出的 C-19 型二萜生物碱有70余个。附子中的 C-20型二萜生物碱主要以海替生碱(hetisan)、维替碱型(veatchine) 、纳哌啉型 (napelline) 、光翠雀碱型(denudatine) 骨架类型为主[24]。

2.1.2 非生物碱

除上述常见的生物碱成分外,附子中还有黄酮类、多糖甾醇、有机酸、皂苷、神经酰胺、糖类、脂肪酸及其他类等化学成分。

2.2 抗肿瘤的主要药理作用

2.2.1 调节免疫功能

用不同浓度的白附子混悬液(suspl.of giant typhonium rhizome,SGTR)给 H22 实体瘤灌胃小鼠进行灌胃治疗,测定各组小鼠肿瘤生长抑制率和胸腺、脾指数。结果说明 SGTR 可能是通过促进荷瘤小鼠的胸腺发育,从而调节荷瘤机体的免疫功能。用 H22 荷瘤小鼠模型为研究对象,用酶联疫吸附实验(ELISA)法检测小鼠血清中白介素-2(IL-2)和白介素-4(IL-4)水平;用流式细胞术(FACS)法分析对 CD4+、CD8+T 细胞的调节作用。结果显示 SGTR 能够上调荷瘤小鼠血清 IL-2 细胞因子的表达,降低 IL-4 水平,使 CD4+T 细胞表达升高,CD8+T 细胞表达降低。说明 SGTR 能够通过改善荷瘤机体 CD4+/CD8+的失衡状态,促进 IL-2 等 TH1型细胞因子的表达,提高荷瘤体细胞免疫功能而发挥免疫作用[25-27]。

2.2.2 调节肿瘤细胞生命周期

白附子水煎剂在体内有抗肿瘤作用,机制可能是通过下调 p53 基因表达,抑制瘤细胞增殖,从而促进瘤细胞凋亡;白附子提取物通过影响 SGC-7901 细胞的增殖、调节 Bax和 Bcl-2 蛋白表达,启动细胞凋亡的线粒体途径,从而发挥凋诱导作用;SGTR 可通过下调 Bcl-2 表达及上调 p16蛋白的表达,从而促进肿瘤细胞凋亡来达到抗肿瘤的作用;SGTR 可抑制 H22 荷瘤小鼠体内端粒酶活性。抑制端粒酶活性也是抑制癌细胞增殖的有效手段;白附子可通过抑制 PCNA 基因的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖。白附子对 SMMC-7721 细胞的凋亡诱导和细胞周期阻滞间的关系有两种不同机制:一种是AEo TGE 可使细胞被阻滞于 S 期,从而诱导细胞凋亡;第二种是单个细胞的平均给药浓度达到一定水平后,直接诱导细胞进入凋亡。灌胃给白附子乙酸提取物组的小鼠,其核糖核酸酶(RNase)活力有所提高,而 RNase 可通过影响细胞周期,提高对肿瘤细胞增殖的抑制,也是白附子抗肿瘤的途径之一[25,28]。

2.2.3 抑制肿瘤血管的生成

研究人员用 S-P 免疫组化法检测荷瘤小鼠血管生成因子 b FGF 表达的变化,并以光镜和透射电镜观察肿瘤组织病理形态学的变化,研究白附子提取物对肿瘤的抑制作用。结果显示,白附子水提物高、中、低浓度组 b FGF 表达率分为 12.5%、25%和12.5%,而对照组表达率为 37.5%。分析两组瘤体的染色度及阳性细胞百分比,治疗组的染色程度及阳性细胞百分比均明显低于对照(P<0.05)。结果表明,白附子水提物能够下调血管生长因子 b FGF 的表达,减少由该因诱导的其他血管生成相关因子的表达,抑制血管内皮细胞的增殖,从而抑制肿瘤新生血管生成[25]。

2.2.4 调节凋亡信号传导途径

白附子木脂素化合物具有对胃癌细胞凋亡的诱导能力,其机制可能与提高 TRAIL、TRAIL-R1、TRAIL-R2 的表达,诱导受体 TRAIL-R4 下调,启动凋亡信号传导途径有关[25]。

2.2.5 抗氧化作用

灌胃给药乙酸提取物 1h后,血清、红细胞和肝脏的超氧化物歧化酶(SOD)活力均有变化。各部位 SOD 值均有提高。而 SOD 活性提高可以阻断机体内有害的超氧阴离子、羟自由基的产生,阻断脂质过氧化产物对机体的毒害作用,从而为受损的组织细胞重建和细胞康复提供一个有利的环境,达到治疗目的。小鼠体内过氧化氢酶活力也有一定程度的提高。过氧化氢酶可以起到辅助 SOD 对由基和其他具有氧化性物质的清除作用,从而使其生长速度减慢,最终达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。白附子醇提液对 H22 荷瘤鼠的抑瘤作用之一是平衡机体的氧化和抗氧化水平。氧化损伤可致细胞死亡、癌变,由于肿瘤启动子使细胞活性氧产生过多或清除能力降低,引起 DNA 损伤,而 DNA 分子的氧化性损伤又是突变和癌变的始发原因。白附子醇提液可通过提高细胞抗氧化防御体系,保护机体正常细胞免受自由基的过度损伤实现抑瘤作用[25]。

3 干姜的化学成分及药理作用

干姜(Zingiberis Rhizoma)为姜科姜属植物姜(Zinger  officinale  Rosc.)的干燥根茎,又名干生姜、白姜、均姜。干姜味辛、无毒、性热,入脾、胃、肺经,具有温中逐寒、回阳、通脉等功效,主治脾胃虚冷、肢冷脉微、头晕吐逆、水泻、血痢、脾寒疟疾、咳嗽上气、吐血不止、赤眼涩痛、牙痛、痈疽初起、瘰疬不收,是药食兼用的常用中药[29]。

3.1 主要化学成分

干姜含有挥发油、姜辣素类、二苯基庚烷类等化学成分,具有抗氧化作用、解热抗炎、抗病原体、保肝利胆、抗肿瘤、抗溃疡、改善局部血液循环等药理作用[30]。

3.1.1 挥发油

挥发油是干姜中的一类主要成分,多为萜类物质,约占姜的 0.25%-3.0%[29]。其中α-姜烯含量最高,占总挥发油的 28.49%,反 -β- 金合欢烯,α-金合欢烯β- 红没芍烯的含量也相对较高。干姜挥发油中单萜类和倍半萜类的含氧衍生物大多有较强的香气和生物活性,是医药、食品、香料和化妆品工业的重要原料[31]。

3.1.2 姜辣素类

姜辣素是姜中的辣味成分,也是姜属植物中特有的成分。是含有3 - 甲氧基 - 4 -羟基苯基官能团的酚类化合物的统称。根据该官能团所连脂肪链的不同,可把姜辣素分为姜酚类、姜烯酚类,姜酮类,姜二酮类,姜醇类等[32]。

3.1.3 二苯基庚烷类

姜中的姜黄色素是以姜黄素为主的一种黄色略带酸性的二苯基庚烷类化合物,具有 1,7-二取代苯基庚烷母体结构特征,有线性和环状两类化合物,主要包括姜黄素、脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素、四氢姜黄素、脱甲氧基四氢姜黄素和双脱甲氧基四氢姜黄素。研究表明,该类化合物主要分布在姜科山姜属植物和姜属植物的根、茎与花蕾中[29]。

3.1.4 其他

除上述主要成分外,干姜中还含有少量黄酮类,糖苷类,氨基酸,多种维生素和多种微量元素[33]。

3.2 抗肿瘤的主要药理作用

Chrubasika S等[34]研究发现,6-姜酚对人脊髓细胞性白血病有抑制作用。蒲华清等[35]对比了6 -姜酚在正常模式和低氧低糖模式两种下对于人肝癌细胞株HepG-2 细胞的杀伤和化疗增敏作用。结果表明6- 姜酚作用于 Hep G- 2 细胞后,细胞生长受到明显抑制,且抑制率随浓度的升高而升高,抑制率具有浓度依赖性。Real - time  PCR检测表明: 正常培养条件下 bcl -2、birc- 5mNA 表达降低,bax 表达无明显变化。低氧低糖条件下 bcl -2、birc - 5 表达明显降低。其机制可能是 6-姜酚通过下调 birc -5mRNA 的表达,降低 Survivin 蛋白抑制肿瘤细胞的凋亡的能力对 Hep G -2 细胞产生杀伤和化疗增敏作用,在低氧低糖环境中这种作用表现的更为明显。Murakami等[36]发现姜中的花姜酮对皮肤癌、结肠癌具有良好的预防作用。

4 桂枝的化学成分及药理作用

桂枝(Rimulus cinnamon)为樟科植物肉桂(Cinnamonum cassia Presl.)的干燥嫩枝,是常用的解表中药之一[37]。始载于《神农本草经》,味辛、甘,性温,具有散寒解表、温通经脉、通阳化气之功效。临床上多用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经闭、关节痹痛、痰饮、水肿、心悸、奔豚等病症。药理研究表明桂枝具有缓和肠胃刺激、强心、改善微循环、抗炎、抗血小板凝集等多种生理活性[38]。临床中常以桂枝来配伍方剂并应用于各科疾病的治疗,如桂枝汤等。

4.1 主要化学成分

桂枝中主要含有挥发性成分、有机酸类、香豆素类等化学成分; 具有抑菌、抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗病毒、利尿、扩张血管、促进发汗、降压、解热、解痉镇痛、镇静、抗惊厥、抗血小板聚集、抗凝血等多种药理活性[38]。

4.1.1 挥发性成分

桂枝中含有以桂皮醛为主的挥发性成分,研究发现[39]在桂枝已鉴定的挥发性成分中醛类成分有 7 种,占相对量的 93% 以上,提示桂枝挥发性成分中醛类成分所占比例较高; 其他含量较高的成分( 0. 1% ~ 2% ) 主要有: 双环[4. 2. 0]-八碳烷-1,3,5 烯、1-苯基-1,2-丙二酮、3-苯基-2-丙烯醇、α-荜澄茄油烯等 16 种化合物。此外[38],尚含有少量的酮、醇、酯、酚、饱和烷烃及苯系物类化合物。有报道原儿茶醛化合物首次从桂枝中分离得到。

4.1.2 有机酸类

桂枝中有机酸类成分以桂皮酸( Cinnamic acid) 为主,尚含有少量的 2-甲氧基肉桂酸( 2-Methoxycinnamic acid)、反式-邻羟基桂皮酸( ( E) -o-Hydroxycinnamic acid)、对羟基苯甲酸 ( 4-Hydroxybenzoic acid )、2-甲氧基苯甲酸 ( 2-Methoxy-benzoic acid) 、原儿茶酸 ( Protocatechuic acid) 等[40]。

4.1.3 其他

除挥发性成分和有机酸类外,尚含有其他成分如:有机酸类、鞣质类、糖类、甾体类、香豆素类等[38]。

4.2 抗肿瘤的主要药理作用

桂皮醛能引起人肝癌PLC/PRF/5 细胞的凋亡和对人胃癌细胞 BGC823 的增殖具有抑制作用并能诱导其凋亡与促凋亡 Bcl-2 家族蛋白和 MAPK 级联路径的激活有关和可能与内源性凋亡途径的激活有关[41]。桂皮酸单用或与顺铂联用可明显抑制肝癌细胞MHCC97 的增殖并诱导其凋亡,其机制可能与激活caspase-3 表达有关[42]。桂皮酸还具有抑制肝癌Bel-7402 细胞生长及促进其凋亡的作用,可能是通过促进 Bax 蛋白转位至线粒体,从而刺激 cyto-chrome c 释放至胞浆,激活 caspase 蛋白而导致肿瘤细胞凋亡[43]。原儿茶酸 ( PCA) 能够抑制小鼠乳腺癌细胞的迁移和侵袭,其作用机制可能与MMP-2 无关。桂枝的主要成分肉桂酸在低浓度时抑癌活性强,桂枝 60%乙醇提取物均能显著抑制 MCF-7 乳腺癌细胞生长[44]。

5 猪苓的化学成分及药理作用

猪苓为多孔菌科真菌猪苓的干燥菌核,别名稀苓、地乌桃、野猪食、猪屎苓等,已有两千多年入药历史,首载于《神农本草经》,是名贵真菌类药材,具有利水渗湿之功效,主治小便不利、水肿、泄泻、淋浊、带下等症[45]。

5.1 主要化学成分

猪苓的主要化学成分为多糖类和甾体类,其中猪苓多糖具有抗肿瘤和提高机体免疫力的作用,其免疫刺激作用与 TLR4 信号通路的激活有关;麦角甾醇和麦角甾酮[麦角甾‐4,6,8(14),22‐四烯‐3‐酮,ergone]是利尿作用的主要活性成分。有研究表明猪苓药材的质量受自然环境、来源、生长年限的影响,不同来源、不同商品规格及不同生长年限猪苓药材中麦角甾醇、多糖及麦角甾酮的含量存在较大差异,其中子实体中三者的含量远高于菌核中的含量[46]。

5.1.1 多糖类

多糖是猪苓的主要活性成分,具有较好的抗肿瘤、延缓衰老、增强免疫和保护肝脏等作用[47]。猪苓含有的多糖为水溶性多聚糖,主链由 β-( 1→3) -糖苷键连接,侧链由 1 个 β-D-吡喃葡萄糖基链接 β-( 1→6) -糖苷键组成。此外,猪苓还含有多种杂糖( D-岩藻糖、D-木糖、D-甘露糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖)[48]。

5.1.2 甾体类

麦角甾醇和麦角甾-4,6,8( 14) ,22-四烯-3-酮是猪苓的主要利尿成分,可作为猪苓指标性成分[49]。甾体化合物主要为麦角甾醇、猪苓酮A、猪苓酮 B、猪苓酮 C 及多孔菌甾酮 A、B、C、D、E、F、G和麦角甾-4,6,8( 14) ,22-四烯-3-酮等 30 余种。甾体类化合物是猪苓的主要化学成分,具有利水渗湿功效。研究表明,猪苓中麦角甾醇含量与产地、规格、生长时间等因素有关[48]。

5.1.2 非甾体类

猪苓中非甾体类化合物 ( 除多糖类外) 主要有α-羟基-二十四酸、二十八碳酸、对羟基苯甲醛、α-羟基二十四烷酸乙酯、5-羟基甲基糠醛、N-(2'-羟基二十四烷酰) -1,3,4-三羟基-2-十八鞘氨、D-甘露醇、腺嘌呤核苷、L-阿糖醇、尿嘧啶核苷、尿嘧啶、烟酸、木栓酮、1β-羟基木栓酮、大黄素甲醚、大黄酚[50]。

5.1.3其他类

除上述化学成分外,还含有丰富的氨基酸。研究发现[51],猪苓菌核中含有 17 种氨基酸(包括人体需要的7种必需氨基酸) ,别为苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、丝氨酸、组氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、胱氨酸,其含量大于人们从日常食物中摄取的氨基酸含量。维生素和无机元素类也存在于猪苓中。

5.2 抗肿瘤的主要药理作用

猪苓多糖( polyporus polysaccharide,PPS) 为猪苓的主要生物活性成分。近年来通过现代药理学研究表明,PPS具有抗肿瘤、增强免疫功能和保护肝脏等作用,临床应用也取得了较好疗效。研究发现,猪苓多糖对小鼠移植性肉瘤S180 有明显抑制作用,对大鼠实验性膀胱肿瘤有抑制作用等[52]。猪苓多糖对实验性膀胱癌的抑制作用与其增强免疫系统的功能密切相关,通过干扰和影响人膀胱癌 T24 细胞周期,抑制细胞增殖。猪苓多糖和卡介苗具有协同作用,联合应用初期能促进巨噬细胞表面 CD14、TLR2 和 TLR4 分子,以及粘附分子CDI1b 的表达增加,经 TLR 分子及信号通路启动机体免疫,引发抗肿瘤效应[53-55]。猪苓多糖能下调肿瘤细胞 S180 合成和分泌免疫抑制物质[56]。PPS 作为一种免疫调节剂,可通过多种途径激活免疫细胞,提高机体免疫功能,从而发挥抗瘤作用。研究发现PPS 能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬指数和吞噬率、淋巴细胞转化率、E 玫瑰花环率及EAC 花环率,表明PPS 可以通过提高巨噬细胞生物活性,淋巴细胞转化能力,T细胞免疫活性等增强或促进小鼠的非特异性和特异性免疫功能[57]。

6 灵芝的化学成分及药理作用

灵芝(Ganoderma Lucidum)是担子菌纲、多孔菌科、灵芝属真菌赤芝和紫芝的总称。国内有二十多种,包括赤芝、黄芝、紫芝、黑芝、薄盖灵芝、树舌等。灵芝在我国已有悠久的药用历史,始载于《神农本草经》,具有补中益气、滋补强壮、扶正固本、延年益寿等功效,被列为名贵药材。在《本草纲目》中,灵芝亦被列为上品[58]。

6.1 主要化学成分

从灵芝中分离出的化合物可分为多糖类、核苷类、呋喃类、生物碱类、氨基酸蛋白质类、三萜类、油脂类、甾醇类、无机离子、有机锗等l0 大类。有关灵芝化学成分的研究主要集中在三萜类、多糖、氨基酸等成分上[58]。

6.1.1三萜类

目前,灵芝中发现的灵芝三萜类成分已有135种左右,多数为高度氧化的羊毛甾烷衍生物,具有护肝排毒、抗氧化、抗菌抗炎、抗HIV病毒、疱疹病毒和抑制肝脏肿瘤细胞等活性,是灵芝药用功效的主要物质基础之一[58]。

6.1.2多糖类

多糖类是灵芝中除三萜类外研究最深入最广泛的一类化合物。灵芝多糖主要是指具有生理活性的单糖聚合体,由L-阿拉伯糖、L-岩藻糖、L-鼠李糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖和β-D葡聚糖等组成。灵芝多糖具有抗肿瘤及提高肌体免疫活性,抗HSV-1和HSV-2病毒,清除自由基、抗衰老,和抗血栓、抗凝血等作用,是灵芝具有扶正固本的主要有效成分[59-62]。

6.1.3 氨基酸类

灵芝子实体中均含有18种氨基酸,其中人体必需氨基酸的相对含量高于50%,比一般食用菌约高40%,并且作为影响一般菌类蛋白质价值的第一限制氨基酸——蛋氨酸在灵芝中平均为0.46%,高于一般食用菌[63]。

6.1.4 其他类

除以上三类外灵芝还含有生物碱、甾醇以及微量元素。其中,生物碱具有改善冠状动脉血流量、降低心肌耗氧量、增强心肌及机体对缺氧的耐受性和降胆固醇的作用,从而对心脑血管、高血压、高血脂症、肝炎和肌无力等疾病有一定的治疗。微量元素中的有机锗就是一种抗癌的活性物质[64]。

6.2 抗肿瘤的主要药理作用

灵芝子实体柄粗提取物对小鼠S180的抑制率高达87.6%,并且灵芝的子实体柄粗提取物还具有降低荷瘤率、坚强瘤重等作用,灵芝的子实体柄粗提取物发挥作用的有效成分主要为蛋白质和多糖。其发挥抑瘤的药理作用主要是通过宿主介导来增强宿主的免疫功能而不是通过灵芝的子实体柄粗提取物直接作用瘤细胞上[65]。灵芝子实体、菌丝体、孢子粉、及灵芝水提液、多糖、蛋白均有免疫调节作用,主要表现在增强正常小鼠细胞免疫和体液免疫功能,并能对抗免疫抑制药环磷酰胺等多种因素引起的小鼠免疫功能低下。关于灵芝增强免疫的机理,可能是灵芝提取物能有效促进脾细胞产生白细胞介素-2(IL-2)、增加抗体细胞的产生,促进免疫细胞增殖[66-68]。灵芝三萜化合物具有一定的抗肿瘤活性,对人白血病细(K562、HL-60)、消化道癌细胞(SW-620、HCT-116、OE-19)的生长抑制较人乳腺癌细胞(MDA-MB-453、BT474)的生长抑制较明显;化合物18 对上述大部分肿瘤细胞的生长都具有显著的抑制活性,同时也对耐药细胞有效,这表明其可作为一种有潜力的抗癌药;灵芝三萜诱导肿瘤细胞凋亡主要有效成分是中性成分。耐药细胞K562/A02、KBv200 对阿霉素(ADR)具有耐药性;灵芝化学成分具有一定的逆转KBv200、K562/A02 细胞对ADR 的耐药性作用;Compd.17 能显著增强耐药细胞株KBv200、K562/A02 对ADR 的敏感性[58]。

7 华黄的化学成分及药理作用

华黄又名白桦茸,是生长在寒带的木腐菌 ,引起白桦、银桦、榆树、赤杨的白腐[69]。白桦茸来源于锈革孔菌科白桦茸[Inonotusobliquus ( Ach.ex Pers.) Pilát]的干燥子实体。又名桦褐孔菌、褐多孔菌、斜管纤孔菌、桦癌褐孔菌。白桦茸具有降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗氧化、调节免疫等生物活性[70-72]。

7.1 主要化学成分

主要含有羊毛甾醇型三萜类、白桦茸醇和白桦茸素、多糖、色素类、叶酸衍生物,以及芳香物质、木质素、栓菌酸、单宁等化学成分[73]。


7.1.1多糖类

白桦茸多糖为酸性多糖,糖苷键类型主要是α构型,主要由阿拉伯单糖 ( 0. 53% ) 、甘露糖 ( 0. 48% ) 、葡萄糖( 10. 75% ) 、半乳糖 ( 2. 44% )等组成。研究发现白桦茸菌丝体的胞内多糖各级分的糖组成主要为甘露糖,并含有少量的葡萄糖和岩藻糖,以及痕量的半乳糖和葡萄糖醛酸。真菌多糖本身作为一种对肿瘤生长具有抑制作用的物质,毒性小,可与其他抗肿瘤药物联合使用,起辅助作用。有的多糖作用机理为对肿瘤细胞产生直接抑制作用或者通过改变肿瘤细胞膜的生存特性和细胞的超微结构等来抑制肿瘤细胞的生长。有些多糖不能直接对肿瘤细胞产生抑制作用,但可以通过激活体内的免疫系统,增强免疫反应,促进体内抗体形成。[74]

7.1.2三萜类

白桦茸三萜类成分主要为四环三萜和五环三萜2 种,其中四环三萜多为羊毛脂甾烷型,五环三萜中的桦木醇、桦木酸及羽扇豆醇等成分也存在于桦木属植物之中,这主要可能因为白桦茸为木腐菌腐生于桦树上,所以与桦树有相同成分,而这类22位碳上有羟基并有不饱和侧链结构的化合物,通常具有抗肿瘤活性[74,75]。

7.1.3 其他类

此外,白桦茸还有大量甾类化合物、酚类色素、香草酸、丁香酸和γ- 羟基苯甲酸等;在其水提物中,发现了一种可抑制蛋白酶活性的高分子量水溶性木质素衍生物;白桦茸还存储有丰富的氨基酸和无机元素如铁、锌、铜、铝、磷、硫等[76,77]。

7.2 抗肿瘤的主要药理作用

白桦茸对多种肿瘤均有良好的药理作用。其水提取物能够抑制 MGC-803胃癌细胞的增殖,并表现出浓度依赖性关系,使MGC-803 细胞的核染色质固缩并凝结成块,聚集在核膜周边,形成凋亡小体使其凋亡,使胃癌细胞凋亡的分子生物学机制可能与下调凋亡抑制基因Bcl - 2 表达有关[78]。通过对比桦褐孔菌水提取物对肺癌小鼠与癌细胞自发转移小鼠的肿瘤抑制率,结果显示抑制率分别为60% 和25% ,对肺癌抑制作用较好,其研究还发现了水提物能够上调肿瘤小鼠的体温,可能通过促进能量代谢而抑制癌细胞增殖转移[79]。白桦茸提取物能通过灭活ERK1/2 和P38MAP 激酶,从而防止GJIC (缝隙连接介导的细胞间通讯) 的抑制作用, 因此白桦茸可用做天然的抗癌产品。白桦茸可用于治疗和预防各种癌症以及对抗多种肿瘤细胞。各国研究人员多年的研究结果证明了白桦茸可以对抗或制B16F10、Walker 256 肉瘤癌和MCF- 7 人体乳腺癌、白血球过多症P388、人体宫颈癌细胞HeLaS3、小鼠的S180 肉瘤、肝癌SMMC7721 细胞株、胃癌MGC- 803 细胞株、肺癌A549 细胞株和胃癌BGC- 823 细胞株等肿瘤细胞的生长。白桦茸对抗肿瘤并不是通过直接破坏肿瘤, 而是通过增强免疫力、抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡或抗有丝分裂等途径实现的[80-84]。

8 桑黄的化学成分及药理作用

桑黄(hellinus)属担子菌亚门(basidiomyeoti-na)、层菌纲(hymenomyeetes)、非褶菌目(aphyllop -horales)、多孔菌科(polyporaeeae)、针层孔菌属(phellinus),是一种珍贵的药用真菌,有“森林黄金”之美称,在《本草纲目》中有记载。其药效包括增强机体免疫力、保肝护肝、抗炎作用、抗氧化作用等[85,86]。

8.1 主要化学成分

桑黄化学成分主要包括多糖、黄酮、萜类、甾体类、吡喃酮类、呋喃类及氯代产物等,其中多糖、黄酮、萜类是起主要药理作用的活性成分[87]。

8.1.1多糖类

真菌多糖是由多个醛糖和(或)酮糖经糖苷键连接而成的一类高分子聚合物[88]。桑黄多聚糖类是其重要的药用成分,包括β-葡萄糖、蛋白多糖和酸性多聚糖等。其中,β-( 1,3)-葡萄糖因具有免疫调节作用,被广泛用于多种疾病的治疗。桑黄多糖所含的单糖除葡萄糖外,包括半乳糖、甘露糖、果糖、木糖[89]。研究人员[90]用0.1 mol / L NAOH 从 P.linteus 子实体提取甘露聚糖,采用热水萃取 P .linteus 菌丝体并纯化,获得糖类和多肽,质量分数分别为 8.5%和13.2%,其中,糖醛酸占糖类的 6.8%。

8.1.2黄酮类

研究人员从天然野生桑黄和人工培养桑黄95%乙醇提取物进行了化学成分研究,共分离得到57 个化合物,从天然桑黄中分离鉴定了50 个化合物,其中11 个新化合物,包括4 个新苄基二氢黄酮[91]。

8.1.3 其他类

除上述外还包括吡喃类、萜类及其他酚类物质,从桑黄中分离得到的萜类包括倍半萜,二萜和三萜,其中三萜是主要的药理活性成分。

8.2 抗肿瘤的主要药理作用

研究人员从固态发酵培养的桑黄菌丝体中提纯得到 3种均一多糖组分 Plps-1、Plps-2 和 Plps-3,实验结果表明,Plps-1 可诱导肿瘤细胞的凋亡,使其停止在G1 期。通过测定细胞因子 TNF-α的含量,发现三种桑黄多糖均可一定程度地抑制 TNF-α的产生,表明桑黄多糖在抗肿瘤方面没有毒副作用[92]。丁云云等[93]从桑黄子实体的乙醇提取物中分离纯化得到 11 个化合物,采用 Cell Titer GLo ATP 荧光活性检测法,应用 41 株离体肿瘤细胞和 2 株正常仓鼠细胞对这 11个化合物进行高通量筛选,结果显示其中有 3 种化合物对髓性白血病细胞系 NOMO-1 和 SKM-1 效果较好,有 1 种化合物对肺癌细胞系 H526、前列腺癌细胞系 DU145、白血病细胞系 HEL 效果较为明显。桑黄提取物能够在体内降低肝癌细胞 H22,肉瘤细胞 B16的转移,并降低 VEGF 的表达[85]。

9 红豆杉的化学成分及药理作用

红豆杉是红豆杉科红豆杉属植物的总称,红豆杉属包括10余种濒危药用植物。从红豆杉中提取得到的紫杉醇是一种具有高效抗肿瘤活性的天然物质,其对卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等都具有很好的疗效。目前,红豆杉及红豆杉中提取物紫杉醇已广泛应用于临床,治疗多种恶性肿瘤并且疗效显著[94]。

9.1 主要化学成分

红豆杉属植物含有的化学成分类型多样,主要包括紫杉烷类、黄酮类、木脂素类、甾体类、酚酸类、倍半萜及糖苷类化合物等。著名的抗肿瘤药物紫杉醇即是紫杉烷类化合物[95]。

9.1.1紫杉烷类类

紫杉烷类(taxoids)是从紫杉属植物中得到的一类具有三环十五碳烯骨架的二萜类化合物。紫杉烷类代表物有紫杉醇、三尖杉宁碱、7-表-紫杉醇、7-表- 10-去乙酰紫杉醇、、巴卡亭Ⅲ、10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ等[96]。其中三尖杉宁(cephalomannine)和 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatin III)也是合成紫杉醇(paclitaxel)的主要前体化合物。

9.1.2非紫杉烷类类

此外, 红豆杉属植物中还富含黄酮、多糖、生物碱类、甾体类、木脂素类、酚类、糖苷类、倍半萜类、有机酸类、挥发油以及甾体类成分以及K 、Ca、Mg 、Cu、Zn 、Mn 、F e 、Na 、Cr 等无机元素[97]。

9.2 抗肿瘤的主要药理作用

红豆杉枝叶提取物和三种紫杉烷类对非小细胞肺癌A549细胞、乳腺癌MDA-MB-231与 MCF-7 细胞卵巢癌A2780细胞增殖均有抑制作用[98]。红豆杉属植物最主要的抗肿瘤成分紫杉醇, 其作用机制目前认为有3种:一是微管解聚稳定机制:紫杉醇可以抑制对数期 Hela 细胞的分裂, 通过与游离微管蛋白结合,抑制已形成的微管的解聚, 阻断细胞周期, 导致有丝分裂异常或中断, 破坏细胞有丝分裂和分裂间期所必需的微管系统动态再生, 使肿瘤细胞复制受到阻断死亡。二是免疫机制:与细菌性多糖(LPS)作用相似, 通过激活巨噬细胞, 导致肿瘤坏死因子(TNF-α)受体的减少及TNF-α的释放, 杀伤或抑制肿瘤细胞。三是诱导癌细胞凋亡:作用于细胞凋亡受体途径的 Fas/Fasl 通路, 或激活半胱氨酸蛋白酶系统, 诱导细胞凋亡[95]。

10 茯苓的化学成分及药理作用

茯苓属多孔菌科真菌茯苓 Poria cocos(Schw.)Wolf 的干燥菌核,是一种常用中药,始载于《本草经》,味甘淡,性平,有健脾补中、养心安神、利水渗湿的功能[99]。茯苓具有广泛的应用范围,如水肿尿少、失眠多梦、心神不安、脾虚纳差等症,还可用于心肾不交、心脾两虚之心肾不安诸证,及脾阳不足、气陷精泄之遗精,对心悸、小儿惊悸、遗精、失眠等具有很好的临床疗效。除了药用作用之外,茯苓还可作为食物食用,早在唐宋市集中就有食用茯苓、白术、糯米做成的茯苓糕,在我国存在“南糕北饼”的说法[100]。

10.1 主要化学成分

茯苓主要含有三萜类和多糖类两种化合物;还含有甾体类、胆碱、氨基酸、组氨酸、挥发油及以钾盐为代表的微量元素,共同发挥其利水渗湿、健脾和胃以及宁心安神等主要功效[101]。

10.1.1多糖类

茯苓中多糖成分约占茯苓菌核干质量的70%~90%,茯苓多糖类成分主要为β-茯苓聚糖和茯苓聚糖等[101]。茯苓多糖、茯苓糖是抗肿瘤、提高人体免疫力的主要活性成分。

10.1.2三萜类

茯苓中三萜类物质骨架主要有6种类型:羊毛甾烷型、开环羊毛甾烷型、齿孔甾烷型、羊毛甾-7,9(11)-二烯型、7,8-脱氢羊毛甾烷型和开环齿孔甾烷型。有活性相关报道的共有18个,主要分为7:羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜、三环二萜类、羊毛甾-8-烯型三萜、3,4-开环-羊毛甾-8,11-烯型三萜、齐墩果烷型三萜、3,4-开环-羊毛甾-8-烯型三萜和羊毛甾-8-烯型三萜[102]。

10.1.3 其他类

此外,茯苓中还包含茯苓素、硬烷、麦角甾醇、纤维素等成分,、月桂酸、十二酸、树胶、蛋白质、脂肪、酶、腺嘌呤、胆碱等也存在,胆碱对大脑机能有保护和改善的作用[100]。

10.2 抗肿瘤的主要药理作用

茯苓素对细胞的 DNA 具有显著的不可逆抑制作用,随着剂量的增大而增强,并且对肉瘤 S180、艾氏腹水病的抑制作用明显。茯苓多糖与茯苓的抗肿瘤作用是通过增强机体免疫力和直接细胞毒作用实现的。抗肿瘤的途径包括:特异性免疫和非特异性免疫、抑制肿瘤细胞 DNA、RNA 的合成,可提高肿瘤细胞膜上的 SA 含量,增强肝脏 SOD 活性[100]。茯苓具有逆转肿瘤多药耐药性的特点[103]。茯苓三萜对多种肿瘤具有抑制活性,尤对肺癌、卵巢癌、皮肤癌、中枢神经癌、直肠癌等作用明显。含茯苓多糖的复合多糖与化疗药物环磷酰胺联合对抑制移植性肿瘤S180具有显著的增效作用。茯苓多糖及羧甲基茯苓多糖具有抗白血病作用[104]。

11 法半夏的化学成分及药理作用

半夏为天南星科植物,入药部位为块莲,是中医临床常用中药之一。其性温,具有燥湿化痰、降逆止呕、消痛散结之功。因其味辛、辣,麻舌刺喉,具有“戟人咽”剌激性,在《神农本草经》中被列为下品。自古以来,半夏生品外用于治疗痈肿痰核,内服需经炮制后应用。目前半夏的炮制品主要有清半夏、姜半夏、法半夏、京半夏、半夏曲、苏半夏、醋制半夏、仙半夏、青盐半夏、胆汁制半夏等,年版《中国药典》收载了清半夏、姜半夏、法半夏。半夏具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效,临床常用以治疗咳喘痰多,呕吐反胃,胸脘痞闷,瘰疬痰核等,其味辛,性温;有毒,归脾、胃、肺经[105,106]。

11.1 主要化学成分

对半夏的现代研究表明,半夏含有生物碱、半夏淀粉、甾醇类、氨基酸、挥发油、芳香族成分、有机酸类、黄酮类、半夏蛋白、鞣质以及多种微量元素等化学成分。具有止咳平喘、抗炎、抗衰老、镇静、抗肿瘤、止呕等作用[107]。

11.1.1生物碱类

半夏总生物碱被认为是半夏药理作用中有效成分之一,但其在半夏中含量较低且不稳定。半夏总生物碱的主要成分有麻黄碱、鸟苷、葫芦巴碱、腺苷、胆碱、胸苷、次黄嘌呤核苷等。依据生物碱含量水平多少依次为生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏[108-110]。

11.1.2有机酸类

研究发现半夏中有机酸主要包括琥珀酸和棕榈酸等多种有机酸,半夏中的总游离有机酸是镇咳、祛痰、抗肿瘤的有效成分之一。研究人员采用气质联用测定半夏中脂肪酸成分,发现半夏中含有人最的不饱和脂肪酸,其中亚油酸占36.0%[111-113]。

11.1.3 氨基酸类

半夏药材中含的氨基酸主要有天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、撷氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸[114]。

11.1.4 多糖类

多糖的生物学活性比较广泛,是半夏的另外一种主要的有效成分,有研究表明半夏多糖有较强的网状内皮系统激活活性,能够增强网状内皮系统的吞噬功能和分泌作用,进而抑制肿瘤的发生和增殖[115]。

11.1.5 其他类

除上述化学成分外,半夏还含有半夏淀粉、甾醇类、挥发油、芳香族成分、黄酮类、半夏蛋白、鞣质以及多种微量元素等化学成分[116]。

11.2 抗肿瘤的主要药理作用

近年来的大量研究表明,半夏蛋白是半夏抗肿瘤作用的主要成分之一。研究发现,掌叶半夏总蛋白对体外培养的卵巢癌细胞SKOV3有明显的抑制生长和促凋亡作用。研究显示半夏多糖对S180、H22、EAC有抑制作用; 半夏多糖可以诱导SH -SY5Y、PC12 细胞的凋亡,对PC12 有抑制生长及增殖的作用[117,118]。

12 干漆的化学成分及药理作用

干漆为漆树科植物漆树Toxicodendron vernicifluum( Stokes)F.A. Barkl.的树脂经加工后的干燥品。一般收集盛漆器具底留下的漆渣,干燥。分布于甘肃、陕西、福建、江西、安徽、四川、云南等地。具有破瘀通经,消积杀虫的功效。用于瘀血经闭,症瘕积聚,虫积腹痛[119]。

12.1 主要化学成分

临床所用煅干漆由生干漆经煅制而成,目前对生漆的成分已有较多研究,其主要成分为漆酚、漆酶、漆多糖和水分。此外,生漆中还含有油分、甘露糖醇、葡萄糖、微量的有机酸、烷烃、二黄烷酮。[120,121]。

12.1.1漆酚类

干漆的最主要成分为漆酚,但漆酚有一定的毒性并能引起人体过敏,临床使用须经煅制以减少其中的漆酚来减轻生药毒性[122]。

12.1.2其他类

此外,还有漆酶、漆多糖、水分、油分、甘露糖醇、葡萄糖、微量的有机酸、烷烃、二黄烷酮以及钙、锰、镁、铝、钾、钠、硅等元素,还发现有微量的α,β不饱和六元环内酯等挥发性致敏物组分。

12.2 抗肿瘤的主要药理作用

干漆的抗肿瘤药理作用暂时未有发现。临床主要应用其解痉和收缩舒张心血管的作用[122]。

13 陈皮的化学成分及药理作用

陈皮是芸香科植物橘及其栽培变种的干燥成熟果皮,别称橘皮、贵老、红皮、黄橘皮、广橘皮、新会皮、柑皮、广陈皮。10 至12月采摘成熟果实,剥取果皮,晒干或低温干燥。果皮以陈者良,故名陈皮。其气香、味辛、微苦,用于肺气痈滞、脘腹胀满、脾胃气滞、呕逆食少、燥湿化痰及急性乳腺炎等症[123]。

13.1 主要化学成分

现代研究发现陈皮中化学成分较多,以黄酮类化合物为主,此外还含有柠檬苦素类、生物碱类、挥发油类及微量元素等。

13.1.1黄酮类

黄酮类化合物是柑桔属植物的一大类活性成分,从该属植物中分离和鉴定的黄酮类化合多达六十多种,主要包括黄酮、异黄酮、黄烷酮、黄酮醇、黄烷酮醇、查尔酮、花色素甘等,其中以黄烷酮居多,且多以糖苷的形式存在。极性较低的多甲氧基黄酮是柑桔属植物中所特有的一类黄酮化合物[124]。

13.1.2其他类

除黄酮类化合物外还有,柠檬苦素:柠檬苦素类化合物是包含有一类高度氧化的四环三萜类物质,来自于植物的次生代谢产物,在柑橘皮中以苷元和糖苷两种形式存在,其中中性类柠檬苦素苷元水溶性差并且是引起苦味的主要原因。生物碱类、挥发油、微量元素、酚类、维生素和果胶等[124]。

13.2 抗肿瘤的主要药理作用

柑橘中所含有的香豆素是目前已被科学家充分肯定的抗癌物质。香豆素的抗癌功能形成途径主要有二:一是香豆素通过解毒酶的作用使癌物质解毒;二是与癌物质拮抗抑制其代谢的活性化。这两方面的作用主要在癌的起始阶段产生抑制效果[125]。

14 当归的化学成分及药理作用

伞形科植物当归主产于我国甘肃省的定西岷县和陇南宕昌。此外,陕西、四川和云南等地均有种植。其性甘、辛、温,可活血补血,治疗月经不调、润燥滑肠、通便等疾病。在中医中,自古至今,当归一直被用于治疗多种疾病,因此冠以“药王”之美誉[126]。

14.1 主要化学成分

当归的化学成分主要包括挥发油、多糖、氨基酸、有机酸和黄酮等有机成分[127]。

14.1.1挥发油类

当归中所包含的挥发油共几十多种,其中显中性的挥发油可占88% ,酚性油次之(10% ),酸性油仅占2%。

14.1.2多糖类

当归富含多糖,其中D-葡萄糖、D-木糖、D-半乳糖等为酸性多糖,可占干燥药材的8.5%。一般情况下,当归多糖通过聚合作用形成结构更为复杂的杂多糖,进而发挥补体活性作用。当归多糖可采用水煮醇沉法分离提取[128]。

14.1.3 其他类

此外,香豆素、氨基酸、有机酸、腺嘌呤、磷脂、胆碱等化合物在当归中也有发现;当归中还有钙、铁、锌、钾、铜等23种微量元素和维生素A、B、E等化学成分[127,129]。

14.2 抗肿瘤的主要药理作用

当归抗肿瘤作用机制主要包括抑制肿瘤血管生成、影响肿瘤细胞周期、抑制肿瘤细胞生长和增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、降低黏附性和侵袭力、抑制肿瘤细胞转移、逆转肿瘤耐药和放化疗增敏等。当归抗肿瘤活性成分作用于不同肿瘤细胞后,可使其阻滞在细胞周期的不同时相[130]。

15 土元的化学成分及药理作用

地鳖虫(Eupolyphagesinensis Walker)是一种重要的药用昆虫。原名蛰虫,又称土鳖虫、土元、簸箕虫、地乌龟等,属节肢动物门昆虫纲蜚镰目鳖镰科昆虫,是《中华人民共和国药典》记载的正品药材,传统的活血化疲类动物药。地鳖虫常用于人药的有中华真地鳖( Eupolyphaga sinensis Walker ),冀地鳖( Polyphaga plancyi Boliver)和金边土鳖( Opisthoplatia  orientalis Burmeister ),雌虫可以全虫人药。古医著作记载其性寒、味咸,具有破血逐疲、接骨续筋、消肿散结、补骨止血、下乳通经等功效。而现代医药研究又发现地鳖虫具有广泛的药理作用,能抑制肿瘤的生长,能溶解血栓、抗凝血、降血脂、抗氧化、抗突变等,对肝硬化、脉管炎、脑损伤等疾病都有康复和保健作用[131,132]。

15.1 主要化学成分

土鳖虫活性成分的研究, 主要见于中华真地鳖, 偶见于冀地鳖和金边土鳖。土鳖虫的主要活性成分包括多种活性蛋白(酶)、氨基酸、不饱和脂肪酸、微量元素、生物碱和脂溶性维生素等。

15.1.1氨基酸与蛋白质类

研究人员[133]对地鳖虫的营养成分分析中发现蛋白质含量非常高,其体内的蛋白质含量高达 60%以上(干重),是名副其实的高蛋白昆虫。其游离和水解氨基酸包含了构成蛋白质的 18 种主要氨基酸,该类成分在活血化瘀治疗中起到了一定的作用。含量最高的前 6 种氨基酸依次是甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、精氨酸和赖氨酸。土鳖虫所含的氨基酸成分直接参与蛋白质、酶的合成, 在活血化瘀疗效中起着一定的作用[134]。

15.1.2挥发油类

研究人员[135]对三种地鳖虫的挥发油成分进行了比较分析,共鉴定了35 种化合物其中乙酸乙酯、十七烷、十六酸、2,6- 二特丁基 -4- 甲基酚和萘等为三种地鳖虫所共有的化学成分。

15.1.3 其他类

除上述成分外,还包括生物碱、脂肪酸、纤溶活性成分、脂溶性成分及一些微量元素等其他成分。


15.2 抗肿瘤的主要药理作用

土鳖虫蛋白粗提物对S180肉瘤荷瘤小鼠有显著的抑瘤作用。从土鳖虫体内分离纯化的纤溶活性蛋白组分—土鳖虫纤溶活性蛋白(EFP)对血管生成具有抑制作用。EFP可抑制人微血管内皮细胞(MVEC)的增殖、诱导其凋亡,并可干扰MVEC的细胞周期,出现S期和G2/M期阻滞。土鳖虫纤溶活性蛋白还能抑制人食管癌细胞株Eca109和宫颈癌细胞株Hela的增殖并干扰其细胞周期,表明土鳖虫纤溶活性蛋白具有体外抑制肿瘤细胞的作用[134]。研究发现[136]土鳖虫醇提物对黑色毒瘤、胃癌、原发性肝癌等多种肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。

16 三棱的化学成分及药理作用

三棱为黑三棱科植物黑三棱Sparganiumstoloniferum  Buch. -Ham. 的干燥块茎,冬季至次年春采挖,洗净,削去外皮,晒干后入药,主产于黑龙江、吉林、辽宁、河北、河南等地。三棱味辛、苦,性平,归肝、脾经,可破血行气、消肿止痛,用于癥瘕痞块、痛经、瘀血经闭、胸痹心痛、食积胀痛。现代研究表明,三棱中主要含挥发油类、苯丙素类、有机酸等化学成分,具有抗血栓、抗炎、镇痛、抗肿瘤等药理作用,其临床常用于治疗子宫内膜异位症、慢性萎缩性胃炎等[137]。


16.1 主要化学成分

三棱化学成分复杂,结构多样,目前三棱中已知的化学成分按其结构分类主要有挥发油、苯丙素类、黄酮类和有机酸类等,此外,还含有少量蒽醌、甾体及其他类化学成分。

16.1.1挥发油类

挥发油为三棱化学成分中研究较多的一类化合物,且三棱挥发油中富含烃、醇、脂肪酸类等化合物。研究人员[138]对9种化合物进行含量测定后发现其占总挥发油的94.98%。其中,棕榈酸和亚油酸含量最为显著,分别为33.23%和14.94%,另外,邻苯二甲酸双(2-甲氧基)-乙酯和邻苯二甲酸双(2-甲基)-丙酯的含量也较高,分别为 13.48%和 12.38%。

16.1.2苯丙素类

三棱中已鉴定出的苯丙素类化合物可分为5类:苯丙素苷类、香豆素类、苯丙酸类、木脂素类及其他苯丙素类。该类化合物在三棱中主要以甘油酯和配糖体的形式存在[139]。

16.1.3 黄酮类

研究人员[140]从三棱的乙醇提取物中分离鉴定出山萘酚和 5,7,3′,5′-四羟基双氢黄酮-3-O- -D-葡萄糖甙 2 个黄酮类化合物,前者首次从该植物中分离得到,后者为新的天然产物。

16.1.4 有机酸类

脂肪酸类是三棱中有机酸的主要成分。研究人员鉴定出 21 种脂肪酸,占总脂肪酸含量的 97.7%,其中十六酸、十八二烯酸、十八烯酸、十八酸含量较高,占混合脂肪酸的 90%。三棱中阿魏酸大多以结合型(通过酯键形成的阿魏酸衍生物)存在,主要包括甘油酯及糖苷 2 种形式[141]。

16.1.5 其他类

此外,还含有生物碱、蒽醌、甾体、环二肽以及微量元素等化学成分。

16.2 抗肿瘤的主要药理作用

三棱可通过阻断NF-KB信号通路诱导胃癌细胞凋亡,也可通过提高血浆中细胞因子TNF- 、IL-2 的水平,增强 H22 荷瘤鼠免疫功能,进而抑制癌转移。三棱总黄酮通过诱导S/G2 细胞周期停滞来抑制恶性肿瘤细胞株 A549与 MCF-7细胞的增殖,通过干扰有丝分裂,抑制HeLa 细胞的增殖,从而达到抑癌目的。三棱总黄酮为罕见的天然植物雌激素拮抗剂,其药用价值有待深入研究。三棱与莪术配伍具有较好的抗子宫肌瘤、抗B16小鼠恶性黑色素瘤作用。作用机制包括改变肌瘤结构、调节机体内分泌激素水平、改善病理组织学及抑制子宫肌层中 c-myc、wnt5b、β-catenin 基因蛋白产物的表达,下调子宫组织中TGF- 3、MMP-11 蛋白表达,诱导肿瘤细胞的凋亡,降低血管内皮生长因子VEGF蛋白和抑制mRNA的表达等[141-147]。

17 莪术的化学成分及药理作用

莪术为姜科姜黄属植物蓬莪术、广西莪术、温郁金的干燥根茎。莪术古名蓬莪茂,始载于《药性论》,在我国有悠久的用药历史,是常用中药。中医药理论认为莪术性温,味辛、苦,归肝、脾经,具有行气破血,消积止痛之功效,常用于癥瘕痞块,癖血经闭,食积胀痛等。具有通调龙、火两路,行气破血的功能,临床用于血瘀所致闭经腹痛、气滞心痛、胃腹胀痛、抗肿瘤、跌打损伤等[148]。

17.1 主要化学成分

17.1.1挥发油类

挥发油类化学成分占莪术的1%-2.5%。莪术挥发油中主要抗肿瘤活性物质为β-榄香烯、莪术酮、表莪术酮、莪术二酮、表莪术二酮、莪术醇、异莪术醇、吉马酮等化合[149]。

17.1.2姜黄素类

姜黄素(Curcumin)是一种酚类色素,可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂,在水中溶解度低。主要包括姜黄素(Ⅰ)、脱甲氧基姜黄素(Ⅱ)和双脱甲氧基姜黄素(Ⅲ)三种姜黄素类物质有抗炎、抗肿瘤、降血脂、抗氧化、消除自由基等作用,且毒性低[150]。

17.1.3 其他类

姜科姜黄属植物莪术主要含有姜黄素类和挥发油类物质,还有糖类、树脂类、生物碱和微量元素等。

17.2 抗肿瘤的主要药理作用

莪术中倍半萜类物质榄香烯具有抗肿瘤作用。并且是官方指定的抗肿瘤药之一。其中β-榄香烯具有广谱的抗肿瘤活性,对多部位肿瘤具有治疗作用。β-榄香烯能有效抑制卵巢癌细胞的活性。β-榄香烯对肿瘤细胞增殖的抑制作用主要是通过诱导细胞周期阻滞实现的。莪术挥发油能将人卵巢上皮性恶性肿瘤SKOV3 细胞阻滞于G0/G1期,从而明显抑制SKOV3 细胞的增殖;对于传统的化疗药物紫杉醇/卡铂(TC),莪术挥发油能增强TC 对人卵巢上皮恶性肿瘤SKOV3 的抑制作用,二者联用可减少TC 单用在化疗过程中给患者带来的毒副作用。除此之外,莪术挥发油能使顺耐药细胞株SKOV3/DDP 对顺铂的敏感性在一定程度上得到提高。在莪术挥发油抗肿瘤的作用机制方面,多为莪术挥发油通过选择性的调控某些基因的表达,从而抑制恶性肿瘤细胞的增殖或引起其凋亡。杨美春等通过以不同浓度的莪术挥发油作用于人卵巢上皮恶性肿瘤SKOV3

细胞,并用免疫组化方法观察基因的表达,透射电镜计算细胞胀亡指数,研究了Bcl-2 基因表达对SKOV3 细胞的影响。结果发现,在一定范围内,随着莪术挥发油浓度的增大,Bcl-2 基因表达下调,SKOV3 细胞的胀亡指数增大。由此提示,莪术挥发油影响Bcl-2 基因表达下调可能是抑制卵巢癌的作用机制之一。宋爱莉等通过制造大鼠乳腺癌病变模型,对空白对照组和病变模型组以莪术挥发油高、中、低三种剂量分别给药,结果发现莪术挥发油能降低癌变组织中血管内皮生长因子(VEGF)mRNA 的表达强度,使细胞阳性率下降,从而抑制血管生成,可能是其阻断乳腺癌发生的作用机制[151]。

18 甘草的化学成分及药理作用

甘草(Glycyrrhiza uraleusis Fisch.)是豆科甘草属的植物,有乌拉尔甘草、光果甘草和胀果甘草三种,以其根及根茎入药,又名甜草。是我国医药管理部门作为药用而收载和管理的四大药材之一,有“中药之王”之称。甘草具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效,用于脾胃虚弱、倦怠乏力、心悸气短、咳嗽痰多、脘腹、四肢挛急疼痛、痈肿疮毒、缓解药物毒性烈性。主要用于治疗脉管系统、消化系统、呼吸系统、免疫系统等方面的疾病。现代药理表明甘草有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、镇咳、抗疟、抗氧化、抗癌、免疫调节、降血糖和抗血小板凝集等多种活性[152-154]。

18.1 主要化学成分

从甘草中可以分离出大量化学成分,主要包括三萜皂苷、黄酮、香豆素、甾醇、生物碱、挥发油、有机酸、糖类等。其中三萜皂苷和黄酮类化合物是其主要活性成分。

18.1.1黄酮类

甘草黄酮类物质包括甘草素、异甘草素和新异甘草苷等,有明显的抗溃疡、抗菌抗炎、降血脂等药用功能。从甘草的地上部分、根及根茎中分离出多个黄酮类和异黄酮类化合物。甘草素属于甘草黄酮中的二氢黄酮类,近年来,诸多学者通过体内外实验,研究发现了甘草素具有抗癌、抗炎、抗艾滋病毒、雌激素样作用、美白、抗氧化、治疗糖尿病、抗溃疡等重要的生物活性,也被认为是很有潜力的治疗癌症的药物[154,155]。

18.1.2三萜皂苷类

三萜皂苷是甘草中的标志性成分,因其比蔗糖甜度高数10倍,且在甘草中的量较高,很早就被认识和开发。它们主要存在于甘草的根茎部,是以六分子异戊二烯为单位的聚合体。至今,从乌拉尔甘草、光果甘草、胀果甘草3 种常用甘草中分离到的皂苷已有几十种,多以葡萄糖糖苷的形式存在,具有良好的水溶性,其苷元多为齐墩果烷型,另有木栓烷型和羽扇豆烷型。齐墩果烷型三萜类化合物主要包括甘草酸(甘草甜素)、甘草次酸及其衍生物、乌热酸(18-α 甘草次酸)和甘草内酯等。甘草酸又称甘草甜素,是甘草中量最高(超过2%)的皂苷类成分,在野生优质甘草中的量甚至可达7%,具有多种药理活性。甘草酸制剂具有抗过敏和抗炎作用,还具有盐皮质激素样作用[154]。

18.1.3 其他类

甘草还含有香豆素、脂肪酸、多糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、醇类等化合物。甘草多糖是甘草中除甘草黄酮、三萜类化合物以外的又一重要生物活性物质。

18.2 抗肿瘤的主要药理作用

研究发现甘草次酸可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻遏细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤多药耐药等途径发挥抗癌作用;甘草次酸可以抑制U266细胞增殖并诱导其凋亡,其作用呈时间和浓度依赖性,其机理可能与阻滞细胞周期于G0/G1时期和抑制survivin基因的表达有关;建立S180小鼠肉瘤观察甘草总黄酮对S180小鼠肉瘤抑瘤率和对其胸腺和脾脏重量的影响,建立H22肝癌腹水瘤模型观察其对H22肝癌腹水瘤生命延长率的影响。结果表明,甘草总黄酮能抑制小鼠体内肿瘤的发生,明显增加H22腹水瘤小鼠的生命延长率,并能增加肉瘤小鼠的胸腺指数,降低S180小鼠肉瘤的脾指数;甘草甜素能够诱导胃癌细胞SGC-7901凋亡,凋亡率与剂量呈正比例关系,可以显著抑制癌细胞的增殖,也可抑制二甲基苯蒽启动和佛波醇酯促进小鼠皮肤癌形成。小鼠饮用含甘草酸的水可明显延长皮肤癌发生前的潜伏期,显著减少实验结束时的肿瘤发生[153,156-159]。

19 展望

我国药用植物资源十分丰富 ,已鉴定的种数达 5000余种 ,其中不乏具有抗癌活性的药物 ,但我国在这方面的研究还很不够[1]。传统中药中含有许多抗癌有效成分。本文提到的抗癌有效成分多存在于含生物碱、黄酮、挥发油、多糖、有机酸及萜类等化合物的中药当中。可为后续研究中药处方抗肿瘤方面提供思路与基础。并且,中药抗癌有其独特的生物效应。既有抗癌作用,又有扶正、增效、减毒及抗转移等特殊作用[160],而这种多层次的效应正是西药所缺乏的。伴随着中医药及中西医结合防治肿瘤的研究日益增多,抗癌的中药新药也逐年增加。为肿瘤的生物治疗开辟了新的途径,前景十分广阔。将传统中药处方发掘并且利用,是我们将中医药走向世界医药行业的一个重要手段和措施。利用丰富的中医药处方资源与现代先进西医技术结合抗击肿瘤也会具有广阔的应用前景。


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综述

生芪抗癌方药理作用研究


摘要:近年来,越来越多的科研人员在抗肿瘤药物的研究上把目光投向了中医药。而癌症的治疗使用单个中药治疗的效果并不显著。故本研究将生芪抗癌方作为主要目标,对近年来生芪抗癌方中所提及的药物进行了有效成分和抗癌的药理作用的研究情况加以综述。以期为中药处方抗击癌症的进一步研究和利用提供理论依据。

关键词:生芪;附子;抗癌;药理作用


Study on Pharmacological Action of Astragalus Anticancer Prescription

ABSTRACT:Recent years, more and more researchers have turned their attention to TCM in the research of anti-tumor drugs.However, the treatment of cancer with a single Chinese medicine treatment is not significant.Therefore, this study took astragalus anti-cancer prescription as the main target, and summarized the studies on the active components and anti-cancer pharmacological effects of the drugs mentioned in astragalus anti-cancer prescription in recent years.In order to provide theoretical basis for further research and application of traditional Chinese medicine prescription against cancer.

KEY WORDS:Astragalus; Aconite; Anticancer;Pharmacological action


引言

癌症已成为严重危害人类健康,且难以治愈的疾病之一,死亡率仅次于心血管疾病,居各类疾病死亡率的第二位。有关资料统计,全球患有各种癌症的病人达3000余万,每年新发现的癌症病人600多万,每年有600多万人死于癌症,相当于每6秒钟就有1人死于该病。有流行病专家预言,人类的30%—40%最终要受到癌症的侵袭。为治疗和预防癌症,世界各地的科学家和医务工作者已经而且仍将继续进行深入研究,特别是在有效治疗药物的研制开发方面作了大量的工作。从中药中提取的抗肿瘤有效成分日益得到人们的重视。据不完全统计,来源于植物药的抗癌制剂,占总抗癌药的32.25%。从中药研制开发新药具有广阔的前景。从中药中筛选抗癌药物不仅经济、疗效可靠,还可为设计更理想的新药提供新的化学结构,后者常为创制新药的先导化合物。作用机理的深入研究可为新抗肿瘤药的研制与开发提供新的动力[1]。

目前,癌症的治疗主要手段是手术和放化疗。而无论是对于处在围手术期、放化疗期、西医规范化治疗后期的患者,还是不适于手术和放化疗的患者( 包括晚期瘤患者) ,抑或存在癌前病变的高危人群,中医药治疗都发挥着重要作用[2]。而本文主要研究生芪治疗癌症的处方(附子,干姜,桂枝,猪苓,灵芝,华黄(白桦茸),桑黄,红豆杉,茯苓,法夏,干漆,陈皮,生芪,当归, 土元,三棱,莪术,甘草。君药:生芪)药理作用。现就有关生芪抗癌方的化学成分及其药理作用做以阐述。

1 黄芪的化学成分及药理作用

黄芪,又名黄耆、绵黄耆、箭芪。药用黄芪为豆科植物黄芪或内蒙古黄芪的根,味甘性微温,归脾、肺经,具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津止渴、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌之功效。临床上常用于治疗脾肺气虚所致之气虚乏力、咳喘气短、表虚自汗,中气下陷所致之久泻脱肛、内脏下垂,脾虚水湿失运导致的尿少水肿,气血不足所致的痈疮内陷、脓成不溃及久溃不敛,内热消渴,中风后遗症等疾病[3]。

1.1 主要化学成分

黄芪的主要化学成分有:黄酮类化合物、皂苷类化合物、多糖类以及微量元素类等,具有增强机体免疫功能和造血功能、抗应激、延缓衰老、抗肿瘤、抗溃疡、抗辐射、抗菌、抗病毒、提高记忆力、利尿及保护心脑血管系统、肝脏、肾脏、肺脏等药理作用[4]。

1.1.1 黄酮类

迄今已从黄芪属植物中分离得到黄酮(5种)、异黄酮(12种)、异黄烷(12种)和紫檀烷(4种)、二氢异黄酮、紫檀烯等6大类[5],主要有山奈酚、槲皮素、异鼠李素、鼠李异柠檬素、熊竹素、芒柄花素、毛蕊异黄酮、二甲氧基异黄酮、异黄烷苷、二甲氧基二氢异黄酮、红芪木脂素、异甘草素、二甲氧基异黄烷、二异戌烯基异黄酮等30多种[3]。

1.1.2 皂苷类

黄芪皂苷是黄芪中的主要有效成分,具有降压、镇痛和调节代谢等作用[6]。目前从黄芪及其同属近缘植物中已分离出 40 多种皂苷,主要有黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ异黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及大豆皂苷Ⅰ等[7]。

1.1.3 多糖类

黄芪中所含多糖成分主要为葡聚糖和杂多糖。其中葡聚糖又有水溶性葡聚糖和水不溶性葡聚糖,分别是α(1→4) (1→6)葡聚糖和α(1→4)葡聚糖。杂多糖多为水溶性酸性杂多糖,主要由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖组成,含有少量糖醛酸,由半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸组成,而有些杂多糖仅由葡萄糖和阿拉伯糖组成[8]。

1.1.4 氨基酸类

黄芪中含有氨基酸共 25 种,如 γ- 氨基丁酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等[7]。

1.1.5 微量元素类

黄芪中含有 20 多种微量元素,如钪、铬、钴、铜、硒、钼、铯、铁、锰、锌、铷等,尤以后四者含量相对较大,是人体所必需的元素[6]。

1.1.6 其他

黄芪根中还含有香豆素、叶酸、苦味素、胆碱、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸、香草酸、阿魏酸、异阿魏酸、对羟苯基丙烯酸、咖啡酸、绿原酸、棕搁酸、β-谷甾醇、胡萝卜苷、羽扇豆醇、正十六醇等成分[6]。

1.2抗肿瘤的主要药理作用

黄芪的黄芪提取物可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路抑制乳腺癌细胞增殖,该提取物主要含有4种异黄酮,分别为毛蕊异黄酮苷、芒柄花苷、毛蕊异黄酮和芒柄花素。黄芪提取物及制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用。黄芪对子宫颈癌-14、鼠肉瘤 S180实体瘤有较好的抑制作用,其中对S180实体瘤有免疫抑制作用。S180细胞可分泌多种免疫抑制物,黄芪可能是通过对抗或下调某种免疫抑制物而发挥抗肿瘤作用。此外,体外抑瘤实验结果表明,黄芪总提取物对人宫颈肿瘤细胞和人肝癌细胞有一定的抑制作用[4,9,10]。

1.2.1免疫功能的调节作用

恶性肿瘤的发生、发展与机体防御功能减退,尤其是细胞免疫功能及其相关细胞因子表达有着密切关系,如树突细胞(DC)、辅助性T细胞(Th1、Th2 等)、肿瘤坏死因子α(TNF- α)、白细胞介素(IL- 12、IL- 1β等)和干扰素(IFN)等,其异常表达对肿瘤发生、发展有显著影响,而肿瘤的持续生长又抑制机体的免疫功能,致使肿瘤进一步发展。研究表明,黄芪及其化学成分可通过调节免疫细胞及细胞因子以提高机体免疫功能[11]。

1.2.2 抑制肿瘤细胞增殖

抑制肿瘤细胞增殖在肿瘤治疗中占有非常重要的地位,其相关蛋白主要有细胞周期蛋白(Cyclin A、Cyclin B、Cyclin D、Cyclin E)及 p21 基因等。研究黄芪多糖[12]对人红白血病 K562 细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制,用 RT- PCR 和 Western blot 等方法检测黄芪多糖对细胞周期蛋白(Cyclin A、Cyclin B、Cyclin E)及 p21 基因在 m RNA 和蛋白水平的表达,结果发现 cyclin B 和 cyclin E 在 m RNA 水平和蛋白水平的表达均显著降低、p21 基因表达升高,而 cyclin A 表达无显著性差异,推测黄芪多糖可能是通过下调Cyclin B 和 Cyclin E 的表达以及上调 p21 的表达而抑制 K562 细胞的增殖,且该作用可能与 Cyclin A 没有明显关系。此外,张冬青[13]等发现黄芪总黄酮或毛蕊异黄酮能降低白血病 K562 细胞 Cyclin D1 m RNA 水平,提示黄芪总黄酮和毛蕊异黄酮具抑制肿瘤细胞增殖的作用[11]。

1.2.3 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一种受多种基因调控的细胞程序性死亡,在肿瘤发生、发展中占有重要地位,诱导肿瘤细胞凋亡已成为肿瘤治疗的研究热点之一。其途径主要有两条:一条是通过细胞膜上的死亡受体激活半胱氨酸蛋白酶(Caspase);另一条是通过胞质内的线粒体途径释放细胞凋亡因子激活 Caspase,这些活化的Caspase 可将细胞内的重要蛋白降解,引起细胞凋亡。研究较多的基因和蛋白有:野生型 p53、Caspase(Caspase- 3、Caspase- 8、Caspase- 9)、Bcl- 2 家族及环氧合酶-2(COX- 2)等。研究表明,黄芪可通过调节这些基因和蛋白的表达诱导肿瘤细胞凋亡,进而抑制肿瘤生长。目前的研究认为黄芪促进肿瘤细胞凋亡的作用机制有:阻肿瘤细胞增殖周期;影响细胞凋亡信号转导途径;调控癌基因和抑癌基因的表达[11]。

1.2.4 抑制肿瘤细胞转移

通过抑制与肿瘤侵袭、转移关系最密切的酶基质金属蛋白酶(MMPs),它几乎能降解所有细胞外基质(ECM)成分。研究发现[14]经黄芪皂苷(AST)处理过的人胃腺癌细胞(AGS)通过基底膜基质层浸润侵袭的细胞数显著降低,同时可见MMP- 2 和 MMP- 9 的表达下调。黄芪甲苷通过蛋白激酶(PKC)- α- 细胞外调节蛋白激酶(ERK1)/2- NF- κB 通路降低 MMP-2 和MMP- 9 的表达,从而抑制肺癌细胞 A549 的转移。黄芪多糖通过降低 MMP- 2 显著抑制宫颈癌 C-33A 的转移。用黄芪配伍莪术治疗人卵巢癌 HO- 8910 时检测了瘤组织中 MMP- 2表达情况,结果发现其表达水平显著下降[11,15]。抑制 MMPs 活性能抑制肿瘤细胞的侵袭转移。

通过抑制肿瘤血管生成而影响肿瘤的生长与转移。肿瘤血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中起着重要作用,涉及肿瘤从形成到转移的全过程[11]。因此,抗血管生成机制的研究和抗血管生成药物的开发给肿瘤治疗带来了新的希望。研究发现[16-18],血管内皮生长因子(VEGF- A、VEGF- C、VEGF- D 等)、肿瘤坏死因子 - α(TNF- α)、COX- 2 等与肿瘤血管生成有密切的关系。

1.2.5 清除抑制自由基

在生理条件下,自由基可一定程度上增强机体免疫功能;而在病理条件下,自由基可对正常组织和细胞产生损伤,从而导致肿瘤等疾病发生。因此清除体内的自由基是肿瘤预防、治疗的又一重要手段[11]。肿瘤患者体内的自由基清除酶,如过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)的活性显著下降,而脂质过氧化物(LPD)和脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量升高,且机体的抗氧化应激功能下降。大量研究发现,黄芪皂苷、黄芪毛蕊异黄酮和芒柄花黄素均有抗氧化应激的作用,以清除自由基。此外,黄芪注射液及其多糖不仅能够提高 SOD 活性,降低 MDA含量,清除细胞内氧化应激产生的活性氧(ROS)和活性氮(RNS),而且还能减少自由基生成,黄芪多糖与当归联用效果更加显著[11,19-21]。

2 附子的化学成分及药理作用

附子为毛莨科多年生草本植物乌头子根的加工品,是中医常用药物之一,《本草纲目》将其列为下品,属有毒中药之一。临床用于治疗身凉肢冷、脉微欲绝等多种疾病,因疗效显著而受到历代医药学家的重视。近年来,附子的药理作用研究有较大进展,主要包括强心、抗心律失常、抗炎镇痛、抗肿瘤、提高免疫力等[22]。

2.1 主要化学成分

附子中主要含有生物碱成分,经分离鉴定的有百余个,主要骨架类型为 C-19 型二萜生物碱; 其次为 C-20 型二萜生物碱,除生物碱以外,还含有黄酮、多糖甾醇、有机酸等化学成分[23]。

2.1.1 生物碱

乌头类生物碱是附子中最主要的有效成分[23],附子中的 C-19 型二萜生物碱多以乌头碱( aconitine) 骨架为主,分别在C-1,C-3,C-6,C-8,C-13,C-14,C-15,C-16,C-18 位连有不同基团,而使其具有不同的化学结构。到目前为止,从附子中分离出的 C-19 型二萜生物碱有70余个。附子中的 C-20型二萜生物碱主要以海替生碱(hetisan)、维替碱型(veatchine) 、纳哌啉型 (napelline) 、光翠雀碱型(denudatine) 骨架类型为主[24]。

2.1.2 非生物碱

除上述常见的生物碱成分外,附子中还有黄酮类、多糖甾醇、有机酸、皂苷、神经酰胺、糖类、脂肪酸及其他类等化学成分。

2.2 抗肿瘤的主要药理作用

2.2.1 调节免疫功能

用不同浓度的白附子混悬液(suspl.of giant typhonium rhizome,SGTR)给 H22 实体瘤灌胃小鼠进行灌胃治疗,测定各组小鼠肿瘤生长抑制率和胸腺、脾指数。结果说明 SGTR 可能是通过促进荷瘤小鼠的胸腺发育,从而调节荷瘤机体的免疫功能。用 H22 荷瘤小鼠模型为研究对象,用酶联疫吸附实验(ELISA)法检测小鼠血清中白介素-2(IL-2)和白介素-4(IL-4)水平;用流式细胞术(FACS)法分析对 CD4+、CD8+T 细胞的调节作用。结果显示 SGTR 能够上调荷瘤小鼠血清 IL-2 细胞因子的表达,降低 IL-4 水平,使 CD4+T 细胞表达升高,CD8+T 细胞表达降低。说明 SGTR 能够通过改善荷瘤机体 CD4+/CD8+的失衡状态,促进 IL-2 等 TH1型细胞因子的表达,提高荷瘤体细胞免疫功能而发挥免疫作用[25-27]。

2.2.2 调节肿瘤细胞生命周期

白附子水煎剂在体内有抗肿瘤作用,机制可能是通过下调 p53 基因表达,抑制瘤细胞增殖,从而促进瘤细胞凋亡;白附子提取物通过影响 SGC-7901 细胞的增殖、调节 Bax和 Bcl-2 蛋白表达,启动细胞凋亡的线粒体途径,从而发挥凋诱导作用;SGTR 可通过下调 Bcl-2 表达及上调 p16蛋白的表达,从而促进肿瘤细胞凋亡来达到抗肿瘤的作用;SGTR 可抑制 H22 荷瘤小鼠体内端粒酶活性。抑制端粒酶活性也是抑制癌细胞增殖的有效手段;白附子可通过抑制 PCNA 基因的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖。白附子对 SMMC-7721 细胞的凋亡诱导和细胞周期阻滞间的关系有两种不同机制:一种是AEo TGE 可使细胞被阻滞于 S 期,从而诱导细胞凋亡;第二种是单个细胞的平均给药浓度达到一定水平后,直接诱导细胞进入凋亡。灌胃给白附子乙酸提取物组的小鼠,其核糖核酸酶(RNase)活力有所提高,而 RNase 可通过影响细胞周期,提高对肿瘤细胞增殖的抑制,也是白附子抗肿瘤的途径之一[25,28]。

2.2.3 抑制肿瘤血管的生成

研究人员用 S-P 免疫组化法检测荷瘤小鼠血管生成因子 b FGF 表达的变化,并以光镜和透射电镜观察肿瘤组织病理形态学的变化,研究白附子提取物对肿瘤的抑制作用。结果显示,白附子水提物高、中、低浓度组 b FGF 表达率分为 12.5%、25%和12.5%,而对照组表达率为 37.5%。分析两组瘤体的染色度及阳性细胞百分比,治疗组的染色程度及阳性细胞百分比均明显低于对照(P<0.05)。结果表明,白附子水提物能够下调血管生长因子 b FGF 的表达,减少由该因诱导的其他血管生成相关因子的表达,抑制血管内皮细胞的增殖,从而抑制肿瘤新生血管生成[25]。

2.2.4 调节凋亡信号传导途径

白附子木脂素化合物具有对胃癌细胞凋亡的诱导能力,其机制可能与提高 TRAIL、TRAIL-R1、TRAIL-R2 的表达,诱导受体 TRAIL-R4 下调,启动凋亡信号传导途径有关[25]。

2.2.5 抗氧化作用

灌胃给药乙酸提取物 1h后,血清、红细胞和肝脏的超氧化物歧化酶(SOD)活力均有变化。各部位 SOD 值均有提高。而 SOD 活性提高可以阻断机体内有害的超氧阴离子、羟自由基的产生,阻断脂质过氧化产物对机体的毒害作用,从而为受损的组织细胞重建和细胞康复提供一个有利的环境,达到治疗目的。小鼠体内过氧化氢酶活力也有一定程度的提高。过氧化氢酶可以起到辅助 SOD 对由基和其他具有氧化性物质的清除作用,从而使其生长速度减慢,最终达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。白附子醇提液对 H22 荷瘤鼠的抑瘤作用之一是平衡机体的氧化和抗氧化水平。氧化损伤可致细胞死亡、癌变,由于肿瘤启动子使细胞活性氧产生过多或清除能力降低,引起 DNA 损伤,而 DNA 分子的氧化性损伤又是突变和癌变的始发原因。白附子醇提液可通过提高细胞抗氧化防御体系,保护机体正常细胞免受自由基的过度损伤实现抑瘤作用[25]。

3 干姜的化学成分及药理作用

干姜(Zingiberis Rhizoma)为姜科姜属植物姜(Zinger  officinale  Rosc.)的干燥根茎,又名干生姜、白姜、均姜。干姜味辛、无毒、性热,入脾、胃、肺经,具有温中逐寒、回阳、通脉等功效,主治脾胃虚冷、肢冷脉微、头晕吐逆、水泻、血痢、脾寒疟疾、咳嗽上气、吐血不止、赤眼涩痛、牙痛、痈疽初起、瘰疬不收,是药食兼用的常用中药[29]。

3.1 主要化学成分

干姜含有挥发油、姜辣素类、二苯基庚烷类等化学成分,具有抗氧化作用、解热抗炎、抗病原体、保肝利胆、抗肿瘤、抗溃疡、改善局部血液循环等药理作用[30]。

3.1.1 挥发油

挥发油是干姜中的一类主要成分,多为萜类物质,约占姜的 0.25%-3.0%[29]。其中α-姜烯含量最高,占总挥发油的 28.49%,反 -β- 金合欢烯,α-金合欢烯β- 红没芍烯的含量也相对较高。干姜挥发油中单萜类和倍半萜类的含氧衍生物大多有较强的香气和生物活性,是医药、食品、香料和化妆品工业的重要原料[31]。

3.1.2 姜辣素类

姜辣素是姜中的辣味成分,也是姜属植物中特有的成分。是含有3 - 甲氧基 - 4 -羟基苯基官能团的酚类化合物的统称。根据该官能团所连脂肪链的不同,可把姜辣素分为姜酚类、姜烯酚类,姜酮类,姜二酮类,姜醇类等[32]。

3.1.3 二苯基庚烷类

姜中的姜黄色素是以姜黄素为主的一种黄色略带酸性的二苯基庚烷类化合物,具有 1,7-二取代苯基庚烷母体结构特征,有线性和环状两类化合物,主要包括姜黄素、脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素、四氢姜黄素、脱甲氧基四氢姜黄素和双脱甲氧基四氢姜黄素。研究表明,该类化合物主要分布在姜科山姜属植物和姜属植物的根、茎与花蕾中[29]。

3.1.4 其他

除上述主要成分外,干姜中还含有少量黄酮类,糖苷类,氨基酸,多种维生素和多种微量元素[33]。

3.2 抗肿瘤的主要药理作用

Chrubasika S等[34]研究发现,6-姜酚对人脊髓细胞性白血病有抑制作用。蒲华清等[35]对比了6 -姜酚在正常模式和低氧低糖模式两种下对于人肝癌细胞株HepG-2 细胞的杀伤和化疗增敏作用。结果表明6- 姜酚作用于 Hep G- 2 细胞后,细胞生长受到明显抑制,且抑制率随浓度的升高而升高,抑制率具有浓度依赖性。Real - time  PCR检测表明: 正常培养条件下 bcl -2、birc- 5mNA 表达降低,bax 表达无明显变化。低氧低糖条件下 bcl -2、birc - 5 表达明显降低。其机制可能是 6-姜酚通过下调 birc -5mRNA 的表达,降低 Survivin 蛋白抑制肿瘤细胞的凋亡的能力对 Hep G -2 细胞产生杀伤和化疗增敏作用,在低氧低糖环境中这种作用表现的更为明显。Murakami等[36]发现姜中的花姜酮对皮肤癌、结肠癌具有良好的预防作用。

4 桂枝的化学成分及药理作用

桂枝(Rimulus cinnamon)为樟科植物肉桂(Cinnamonum cassia Presl.)的干燥嫩枝,是常用的解表中药之一[37]。始载于《神农本草经》,味辛、甘,性温,具有散寒解表、温通经脉、通阳化气之功效。临床上多用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经闭、关节痹痛、痰饮、水肿、心悸、奔豚等病症。药理研究表明桂枝具有缓和肠胃刺激、强心、改善微循环、抗炎、抗血小板凝集等多种生理活性[38]。临床中常以桂枝来配伍方剂并应用于各科疾病的治疗,如桂枝汤等。

4.1 主要化学成分

桂枝中主要含有挥发性成分、有机酸类、香豆素类等化学成分; 具有抑菌、抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗病毒、利尿、扩张血管、促进发汗、降压、解热、解痉镇痛、镇静、抗惊厥、抗血小板聚集、抗凝血等多种药理活性[38]。

4.1.1 挥发性成分

桂枝中含有以桂皮醛为主的挥发性成分,研究发现[39]在桂枝已鉴定的挥发性成分中醛类成分有 7 种,占相对量的 93% 以上,提示桂枝挥发性成分中醛类成分所占比例较高; 其他含量较高的成分( 0. 1% ~ 2% ) 主要有: 双环[4. 2. 0]-八碳烷-1,3,5 烯、1-苯基-1,2-丙二酮、3-苯基-2-丙烯醇、α-荜澄茄油烯等 16 种化合物。此外[38],尚含有少量的酮、醇、酯、酚、饱和烷烃及苯系物类化合物。有报道原儿茶醛化合物首次从桂枝中分离得到。

4.1.2 有机酸类

桂枝中有机酸类成分以桂皮酸( Cinnamic acid) 为主,尚含有少量的 2-甲氧基肉桂酸( 2-Methoxycinnamic acid)、反式-邻羟基桂皮酸( ( E) -o-Hydroxycinnamic acid)、对羟基苯甲酸 ( 4-Hydroxybenzoic acid )、2-甲氧基苯甲酸 ( 2-Methoxy-benzoic acid) 、原儿茶酸 ( Protocatechuic acid) 等[40]。

4.1.3 其他

除挥发性成分和有机酸类外,尚含有其他成分如:有机酸类、鞣质类、糖类、甾体类、香豆素类等[38]。

4.2 抗肿瘤的主要药理作用

桂皮醛能引起人肝癌PLC/PRF/5 细胞的凋亡和对人胃癌细胞 BGC823 的增殖具有抑制作用并能诱导其凋亡与促凋亡 Bcl-2 家族蛋白和 MAPK 级联路径的激活有关和可能与内源性凋亡途径的激活有关[41]。桂皮酸单用或与顺铂联用可明显抑制肝癌细胞MHCC97 的增殖并诱导其凋亡,其机制可能与激活caspase-3 表达有关[42]。桂皮酸还具有抑制肝癌Bel-7402 细胞生长及促进其凋亡的作用,可能是通过促进 Bax 蛋白转位至线粒体,从而刺激 cyto-chrome c 释放至胞浆,激活 caspase 蛋白而导致肿瘤细胞凋亡[43]。原儿茶酸 ( PCA) 能够抑制小鼠乳腺癌细胞的迁移和侵袭,其作用机制可能与MMP-2 无关。桂枝的主要成分肉桂酸在低浓度时抑癌活性强,桂枝 60%乙醇提取物均能显著抑制 MCF-7 乳腺癌细胞生长[44]。

5 猪苓的化学成分及药理作用

猪苓为多孔菌科真菌猪苓的干燥菌核,别名稀苓、地乌桃、野猪食、猪屎苓等,已有两千多年入药历史,首载于《神农本草经》,是名贵真菌类药材,具有利水渗湿之功效,主治小便不利、水肿、泄泻、淋浊、带下等症[45]。

5.1 主要化学成分

猪苓的主要化学成分为多糖类和甾体类,其中猪苓多糖具有抗肿瘤和提高机体免疫力的作用,其免疫刺激作用与 TLR4 信号通路的激活有关;麦角甾醇和麦角甾酮[麦角甾‐4,6,8(14),22‐四烯‐3‐酮,ergone]是利尿作用的主要活性成分。有研究表明猪苓药材的质量受自然环境、来源、生长年限的影响,不同来源、不同商品规格及不同生长年限猪苓药材中麦角甾醇、多糖及麦角甾酮的含量存在较大差异,其中子实体中三者的含量远高于菌核中的含量[46]。

5.1.1 多糖类

多糖是猪苓的主要活性成分,具有较好的抗肿瘤、延缓衰老、增强免疫和保护肝脏等作用[47]。猪苓含有的多糖为水溶性多聚糖,主链由 β-( 1→3) -糖苷键连接,侧链由 1 个 β-D-吡喃葡萄糖基链接 β-( 1→6) -糖苷键组成。此外,猪苓还含有多种杂糖( D-岩藻糖、D-木糖、D-甘露糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖)[48]。

5.1.2 甾体类

麦角甾醇和麦角甾-4,6,8( 14) ,22-四烯-3-酮是猪苓的主要利尿成分,可作为猪苓指标性成分[49]。甾体化合物主要为麦角甾醇、猪苓酮A、猪苓酮 B、猪苓酮 C 及多孔菌甾酮 A、B、C、D、E、F、G和麦角甾-4,6,8( 14) ,22-四烯-3-酮等 30 余种。甾体类化合物是猪苓的主要化学成分,具有利水渗湿功效。研究表明,猪苓中麦角甾醇含量与产地、规格、生长时间等因素有关[48]。

5.1.2 非甾体类

猪苓中非甾体类化合物 ( 除多糖类外) 主要有α-羟基-二十四酸、二十八碳酸、对羟基苯甲醛、α-羟基二十四烷酸乙酯、5-羟基甲基糠醛、N-(2'-羟基二十四烷酰) -1,3,4-三羟基-2-十八鞘氨、D-甘露醇、腺嘌呤核苷、L-阿糖醇、尿嘧啶核苷、尿嘧啶、烟酸、木栓酮、1β-羟基木栓酮、大黄素甲醚、大黄酚[50]。

5.1.3其他类

除上述化学成分外,还含有丰富的氨基酸。研究发现[51],猪苓菌核中含有 17 种氨基酸(包括人体需要的7种必需氨基酸) ,别为苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、丝氨酸、组氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、胱氨酸,其含量大于人们从日常食物中摄取的氨基酸含量。维生素和无机元素类也存在于猪苓中。

5.2 抗肿瘤的主要药理作用

猪苓多糖( polyporus polysaccharide,PPS) 为猪苓的主要生物活性成分。近年来通过现代药理学研究表明,PPS具有抗肿瘤、增强免疫功能和保护肝脏等作用,临床应用也取得了较好疗效。研究发现,猪苓多糖对小鼠移植性肉瘤S180 有明显抑制作用,对大鼠实验性膀胱肿瘤有抑制作用等[52]。猪苓多糖对实验性膀胱癌的抑制作用与其增强免疫系统的功能密切相关,通过干扰和影响人膀胱癌 T24 细胞周期,抑制细胞增殖。猪苓多糖和卡介苗具有协同作用,联合应用初期能促进巨噬细胞表面 CD14、TLR2 和 TLR4 分子,以及粘附分子CDI1b 的表达增加,经 TLR 分子及信号通路启动机体免疫,引发抗肿瘤效应[53-55]。猪苓多糖能下调肿瘤细胞 S180 合成和分泌免疫抑制物质[56]。PPS 作为一种免疫调节剂,可通过多种途径激活免疫细胞,提高机体免疫功能,从而发挥抗瘤作用。研究发现PPS 能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬指数和吞噬率、淋巴细胞转化率、E 玫瑰花环率及EAC 花环率,表明PPS 可以通过提高巨噬细胞生物活性,淋巴细胞转化能力,T细胞免疫活性等增强或促进小鼠的非特异性和特异性免疫功能[57]。

6 灵芝的化学成分及药理作用

灵芝(Ganoderma Lucidum)是担子菌纲、多孔菌科、灵芝属真菌赤芝和紫芝的总称。国内有二十多种,包括赤芝、黄芝、紫芝、黑芝、薄盖灵芝、树舌等。灵芝在我国已有悠久的药用历史,始载于《神农本草经》,具有补中益气、滋补强壮、扶正固本、延年益寿等功效,被列为名贵药材。在《本草纲目》中,灵芝亦被列为上品[58]。

6.1 主要化学成分

从灵芝中分离出的化合物可分为多糖类、核苷类、呋喃类、生物碱类、氨基酸蛋白质类、三萜类、油脂类、甾醇类、无机离子、有机锗等l0 大类。有关灵芝化学成分的研究主要集中在三萜类、多糖、氨基酸等成分上[58]。

6.1.1三萜类

目前,灵芝中发现的灵芝三萜类成分已有135种左右,多数为高度氧化的羊毛甾烷衍生物,具有护肝排毒、抗氧化、抗菌抗炎、抗HIV病毒、疱疹病毒和抑制肝脏肿瘤细胞等活性,是灵芝药用功效的主要物质基础之一[58]。

6.1.2多糖类

多糖类是灵芝中除三萜类外研究最深入最广泛的一类化合物。灵芝多糖主要是指具有生理活性的单糖聚合体,由L-阿拉伯糖、L-岩藻糖、L-鼠李糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖和β-D葡聚糖等组成。灵芝多糖具有抗肿瘤及提高肌体免疫活性,抗HSV-1和HSV-2病毒,清除自由基、抗衰老,和抗血栓、抗凝血等作用,是灵芝具有扶正固本的主要有效成分[59-62]。

6.1.3 氨基酸类

灵芝子实体中均含有18种氨基酸,其中人体必需氨基酸的相对含量高于50%,比一般食用菌约高40%,并且作为影响一般菌类蛋白质价值的第一限制氨基酸——蛋氨酸在灵芝中平均为0.46%,高于一般食用菌[63]。

6.1.4 其他类

除以上三类外灵芝还含有生物碱、甾醇以及微量元素。其中,生物碱具有改善冠状动脉血流量、降低心肌耗氧量、增强心肌及机体对缺氧的耐受性和降胆固醇的作用,从而对心脑血管、高血压、高血脂症、肝炎和肌无力等疾病有一定的治疗。微量元素中的有机锗就是一种抗癌的活性物质[64]。

6.2 抗肿瘤的主要药理作用

灵芝子实体柄粗提取物对小鼠S180的抑制率高达87.6%,并且灵芝的子实体柄粗提取物还具有降低荷瘤率、坚强瘤重等作用,灵芝的子实体柄粗提取物发挥作用的有效成分主要为蛋白质和多糖。其发挥抑瘤的药理作用主要是通过宿主介导来增强宿主的免疫功能而不是通过灵芝的子实体柄粗提取物直接作用瘤细胞上[65]。灵芝子实体、菌丝体、孢子粉、及灵芝水提液、多糖、蛋白均有免疫调节作用,主要表现在增强正常小鼠细胞免疫和体液免疫功能,并能对抗免疫抑制药环磷酰胺等多种因素引起的小鼠免疫功能低下。关于灵芝增强免疫的机理,可能是灵芝提取物能有效促进脾细胞产生白细胞介素-2(IL-2)、增加抗体细胞的产生,促进免疫细胞增殖[66-68]。灵芝三萜化合物具有一定的抗肿瘤活性,对人白血病细(K562、HL-60)、消化道癌细胞(SW-620、HCT-116、OE-19)的生长抑制较人乳腺癌细胞(MDA-MB-453、BT474)的生长抑制较明显;化合物18 对上述大部分肿瘤细胞的生长都具有显著的抑制活性,同时也对耐药细胞有效,这表明其可作为一种有潜力的抗癌药;灵芝三萜诱导肿瘤细胞凋亡主要有效成分是中性成分。耐药细胞K562/A02、KBv200 对阿霉素(ADR)具有耐药性;灵芝化学成分具有一定的逆转KBv200、K562/A02 细胞对ADR 的耐药性作用;Compd.17 能显著增强耐药细胞株KBv200、K562/A02 对ADR 的敏感性[58]。

7 华黄的化学成分及药理作用

华黄又名白桦茸,是生长在寒带的木腐菌 ,引起白桦、银桦、榆树、赤杨的白腐[69]。白桦茸来源于锈革孔菌科白桦茸[Inonotusobliquus ( Ach.ex Pers.) Pilát]的干燥子实体。又名桦褐孔菌、褐多孔菌、斜管纤孔菌、桦癌褐孔菌。白桦茸具有降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗氧化、调节免疫等生物活性[70-72]。

7.1 主要化学成分

主要含有羊毛甾醇型三萜类、白桦茸醇和白桦茸素、多糖、色素类、叶酸衍生物,以及芳香物质、木质素、栓菌酸、单宁等化学成分[73]。


7.1.1多糖类

白桦茸多糖为酸性多糖,糖苷键类型主要是α构型,主要由阿拉伯单糖 ( 0. 53% ) 、甘露糖 ( 0. 48% ) 、葡萄糖( 10. 75% ) 、半乳糖 ( 2. 44% )等组成。研究发现白桦茸菌丝体的胞内多糖各级分的糖组成主要为甘露糖,并含有少量的葡萄糖和岩藻糖,以及痕量的半乳糖和葡萄糖醛酸。真菌多糖本身作为一种对肿瘤生长具有抑制作用的物质,毒性小,可与其他抗肿瘤药物联合使用,起辅助作用。有的多糖作用机理为对肿瘤细胞产生直接抑制作用或者通过改变肿瘤细胞膜的生存特性和细胞的超微结构等来抑制肿瘤细胞的生长。有些多糖不能直接对肿瘤细胞产生抑制作用,但可以通过激活体内的免疫系统,增强免疫反应,促进体内抗体形成。[74]

7.1.2三萜类

白桦茸三萜类成分主要为四环三萜和五环三萜2 种,其中四环三萜多为羊毛脂甾烷型,五环三萜中的桦木醇、桦木酸及羽扇豆醇等成分也存在于桦木属植物之中,这主要可能因为白桦茸为木腐菌腐生于桦树上,所以与桦树有相同成分,而这类22位碳上有羟基并有不饱和侧链结构的化合物,通常具有抗肿瘤活性[74,75]。

7.1.3 其他类

此外,白桦茸还有大量甾类化合物、酚类色素、香草酸、丁香酸和γ- 羟基苯甲酸等;在其水提物中,发现了一种可抑制蛋白酶活性的高分子量水溶性木质素衍生物;白桦茸还存储有丰富的氨基酸和无机元素如铁、锌、铜、铝、磷、硫等[76,77]。

7.2 抗肿瘤的主要药理作用

白桦茸对多种肿瘤均有良好的药理作用。其水提取物能够抑制 MGC-803胃癌细胞的增殖,并表现出浓度依赖性关系,使MGC-803 细胞的核染色质固缩并凝结成块,聚集在核膜周边,形成凋亡小体使其凋亡,使胃癌细胞凋亡的分子生物学机制可能与下调凋亡抑制基因Bcl - 2 表达有关[78]。通过对比桦褐孔菌水提取物对肺癌小鼠与癌细胞自发转移小鼠的肿瘤抑制率,结果显示抑制率分别为60% 和25% ,对肺癌抑制作用较好,其研究还发现了水提物能够上调肿瘤小鼠的体温,可能通过促进能量代谢而抑制癌细胞增殖转移[79]。白桦茸提取物能通过灭活ERK1/2 和P38MAP 激酶,从而防止GJIC (缝隙连接介导的细胞间通讯) 的抑制作用, 因此白桦茸可用做天然的抗癌产品。白桦茸可用于治疗和预防各种癌症以及对抗多种肿瘤细胞。各国研究人员多年的研究结果证明了白桦茸可以对抗或制B16F10、Walker 256 肉瘤癌和MCF- 7 人体乳腺癌、白血球过多症P388、人体宫颈癌细胞HeLaS3、小鼠的S180 肉瘤、肝癌SMMC7721 细胞株、胃癌MGC- 803 细胞株、肺癌A549 细胞株和胃癌BGC- 823 细胞株等肿瘤细胞的生长。白桦茸对抗肿瘤并不是通过直接破坏肿瘤, 而是通过增强免疫力、抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡或抗有丝分裂等途径实现的[80-84]。

8 桑黄的化学成分及药理作用

桑黄(hellinus)属担子菌亚门(basidiomyeoti-na)、层菌纲(hymenomyeetes)、非褶菌目(aphyllop -horales)、多孔菌科(polyporaeeae)、针层孔菌属(phellinus),是一种珍贵的药用真菌,有“森林黄金”之美称,在《本草纲目》中有记载。其药效包括增强机体免疫力、保肝护肝、抗炎作用、抗氧化作用等[85,86]。

8.1 主要化学成分

桑黄化学成分主要包括多糖、黄酮、萜类、甾体类、吡喃酮类、呋喃类及氯代产物等,其中多糖、黄酮、萜类是起主要药理作用的活性成分[87]。

8.1.1多糖类

真菌多糖是由多个醛糖和(或)酮糖经糖苷键连接而成的一类高分子聚合物[88]。桑黄多聚糖类是其重要的药用成分,包括β-葡萄糖、蛋白多糖和酸性多聚糖等。其中,β-( 1,3)-葡萄糖因具有免疫调节作用,被广泛用于多种疾病的治疗。桑黄多糖所含的单糖除葡萄糖外,包括半乳糖、甘露糖、果糖、木糖[89]。研究人员[90]用0.1 mol / L NAOH 从 P.linteus 子实体提取甘露聚糖,采用热水萃取 P .linteus 菌丝体并纯化,获得糖类和多肽,质量分数分别为 8.5%和13.2%,其中,糖醛酸占糖类的 6.8%。

8.1.2黄酮类

研究人员从天然野生桑黄和人工培养桑黄95%乙醇提取物进行了化学成分研究,共分离得到57 个化合物,从天然桑黄中分离鉴定了50 个化合物,其中11 个新化合物,包括4 个新苄基二氢黄酮[91]。

8.1.3 其他类

除上述外还包括吡喃类、萜类及其他酚类物质,从桑黄中分离得到的萜类包括倍半萜,二萜和三萜,其中三萜是主要的药理活性成分。

8.2 抗肿瘤的主要药理作用

研究人员从固态发酵培养的桑黄菌丝体中提纯得到 3种均一多糖组分 Plps-1、Plps-2 和 Plps-3,实验结果表明,Plps-1 可诱导肿瘤细胞的凋亡,使其停止在G1 期。通过测定细胞因子 TNF-α的含量,发现三种桑黄多糖均可一定程度地抑制 TNF-α的产生,表明桑黄多糖在抗肿瘤方面没有毒副作用[92]。丁云云等[93]从桑黄子实体的乙醇提取物中分离纯化得到 11 个化合物,采用 Cell Titer GLo ATP 荧光活性检测法,应用 41 株离体肿瘤细胞和 2 株正常仓鼠细胞对这 11个化合物进行高通量筛选,结果显示其中有 3 种化合物对髓性白血病细胞系 NOMO-1 和 SKM-1 效果较好,有 1 种化合物对肺癌细胞系 H526、前列腺癌细胞系 DU145、白血病细胞系 HEL 效果较为明显。桑黄提取物能够在体内降低肝癌细胞 H22,肉瘤细胞 B16的转移,并降低 VEGF 的表达[85]。

9 红豆杉的化学成分及药理作用

红豆杉是红豆杉科红豆杉属植物的总称,红豆杉属包括10余种濒危药用植物。从红豆杉中提取得到的紫杉醇是一种具有高效抗肿瘤活性的天然物质,其对卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等都具有很好的疗效。目前,红豆杉及红豆杉中提取物紫杉醇已广泛应用于临床,治疗多种恶性肿瘤并且疗效显著[94]。

9.1 主要化学成分

红豆杉属植物含有的化学成分类型多样,主要包括紫杉烷类、黄酮类、木脂素类、甾体类、酚酸类、倍半萜及糖苷类化合物等。著名的抗肿瘤药物紫杉醇即是紫杉烷类化合物[95]。

9.1.1紫杉烷类类

紫杉烷类(taxoids)是从紫杉属植物中得到的一类具有三环十五碳烯骨架的二萜类化合物。紫杉烷类代表物有紫杉醇、三尖杉宁碱、7-表-紫杉醇、7-表- 10-去乙酰紫杉醇、、巴卡亭Ⅲ、10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ等[96]。其中三尖杉宁(cephalomannine)和 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatin III)也是合成紫杉醇(paclitaxel)的主要前体化合物。

9.1.2非紫杉烷类类

此外, 红豆杉属植物中还富含黄酮、多糖、生物碱类、甾体类、木脂素类、酚类、糖苷类、倍半萜类、有机酸类、挥发油以及甾体类成分以及K 、Ca、Mg 、Cu、Zn 、Mn 、F e 、Na 、Cr 等无机元素[97]。

9.2 抗肿瘤的主要药理作用

红豆杉枝叶提取物和三种紫杉烷类对非小细胞肺癌A549细胞、乳腺癌MDA-MB-231与 MCF-7 细胞卵巢癌A2780细胞增殖均有抑制作用[98]。红豆杉属植物最主要的抗肿瘤成分紫杉醇, 其作用机制目前认为有3种:一是微管解聚稳定机制:紫杉醇可以抑制对数期 Hela 细胞的分裂, 通过与游离微管蛋白结合,抑制已形成的微管的解聚, 阻断细胞周期, 导致有丝分裂异常或中断, 破坏细胞有丝分裂和分裂间期所必需的微管系统动态再生, 使肿瘤细胞复制受到阻断死亡。二是免疫机制:与细菌性多糖(LPS)作用相似, 通过激活巨噬细胞, 导致肿瘤坏死因子(TNF-α)受体的减少及TNF-α的释放, 杀伤或抑制肿瘤细胞。三是诱导癌细胞凋亡:作用于细胞凋亡受体途径的 Fas/Fasl 通路, 或激活半胱氨酸蛋白酶系统, 诱导细胞凋亡[95]。

10 茯苓的化学成分及药理作用

茯苓属多孔菌科真菌茯苓 Poria cocos(Schw.)Wolf 的干燥菌核,是一种常用中药,始载于《本草经》,味甘淡,性平,有健脾补中、养心安神、利水渗湿的功能[99]。茯苓具有广泛的应用范围,如水肿尿少、失眠多梦、心神不安、脾虚纳差等症,还可用于心肾不交、心脾两虚之心肾不安诸证,及脾阳不足、气陷精泄之遗精,对心悸、小儿惊悸、遗精、失眠等具有很好的临床疗效。除了药用作用之外,茯苓还可作为食物食用,早在唐宋市集中就有食用茯苓、白术、糯米做成的茯苓糕,在我国存在“南糕北饼”的说法[100]。

10.1 主要化学成分

茯苓主要含有三萜类和多糖类两种化合物;还含有甾体类、胆碱、氨基酸、组氨酸、挥发油及以钾盐为代表的微量元素,共同发挥其利水渗湿、健脾和胃以及宁心安神等主要功效[101]。

10.1.1多糖类

茯苓中多糖成分约占茯苓菌核干质量的70%~90%,茯苓多糖类成分主要为β-茯苓聚糖和茯苓聚糖等[101]。茯苓多糖、茯苓糖是抗肿瘤、提高人体免疫力的主要活性成分。

10.1.2三萜类

茯苓中三萜类物质骨架主要有6种类型:羊毛甾烷型、开环羊毛甾烷型、齿孔甾烷型、羊毛甾-7,9(11)-二烯型、7,8-脱氢羊毛甾烷型和开环齿孔甾烷型。有活性相关报道的共有18个,主要分为7:羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜、三环二萜类、羊毛甾-8-烯型三萜、3,4-开环-羊毛甾-8,11-烯型三萜、齐墩果烷型三萜、3,4-开环-羊毛甾-8-烯型三萜和羊毛甾-8-烯型三萜[102]。

10.1.3 其他类

此外,茯苓中还包含茯苓素、硬烷、麦角甾醇、纤维素等成分,、月桂酸、十二酸、树胶、蛋白质、脂肪、酶、腺嘌呤、胆碱等也存在,胆碱对大脑机能有保护和改善的作用[100]。

10.2 抗肿瘤的主要药理作用

茯苓素对细胞的 DNA 具有显著的不可逆抑制作用,随着剂量的增大而增强,并且对肉瘤 S180、艾氏腹水病的抑制作用明显。茯苓多糖与茯苓的抗肿瘤作用是通过增强机体免疫力和直接细胞毒作用实现的。抗肿瘤的途径包括:特异性免疫和非特异性免疫、抑制肿瘤细胞 DNA、RNA 的合成,可提高肿瘤细胞膜上的 SA 含量,增强肝脏 SOD 活性[100]。茯苓具有逆转肿瘤多药耐药性的特点[103]。茯苓三萜对多种肿瘤具有抑制活性,尤对肺癌、卵巢癌、皮肤癌、中枢神经癌、直肠癌等作用明显。含茯苓多糖的复合多糖与化疗药物环磷酰胺联合对抑制移植性肿瘤S180具有显著的增效作用。茯苓多糖及羧甲基茯苓多糖具有抗白血病作用[104]。

11 法半夏的化学成分及药理作用

半夏为天南星科植物,入药部位为块莲,是中医临床常用中药之一。其性温,具有燥湿化痰、降逆止呕、消痛散结之功。因其味辛、辣,麻舌刺喉,具有“戟人咽”剌激性,在《神农本草经》中被列为下品。自古以来,半夏生品外用于治疗痈肿痰核,内服需经炮制后应用。目前半夏的炮制品主要有清半夏、姜半夏、法半夏、京半夏、半夏曲、苏半夏、醋制半夏、仙半夏、青盐半夏、胆汁制半夏等,年版《中国药典》收载了清半夏、姜半夏、法半夏。半夏具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效,临床常用以治疗咳喘痰多,呕吐反胃,胸脘痞闷,瘰疬痰核等,其味辛,性温;有毒,归脾、胃、肺经[105,106]。

11.1 主要化学成分

对半夏的现代研究表明,半夏含有生物碱、半夏淀粉、甾醇类、氨基酸、挥发油、芳香族成分、有机酸类、黄酮类、半夏蛋白、鞣质以及多种微量元素等化学成分。具有止咳平喘、抗炎、抗衰老、镇静、抗肿瘤、止呕等作用[107]。

11.1.1生物碱类

半夏总生物碱被认为是半夏药理作用中有效成分之一,但其在半夏中含量较低且不稳定。半夏总生物碱的主要成分有麻黄碱、鸟苷、葫芦巴碱、腺苷、胆碱、胸苷、次黄嘌呤核苷等。依据生物碱含量水平多少依次为生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏[108-110]。

11.1.2有机酸类

研究发现半夏中有机酸主要包括琥珀酸和棕榈酸等多种有机酸,半夏中的总游离有机酸是镇咳、祛痰、抗肿瘤的有效成分之一。研究人员采用气质联用测定半夏中脂肪酸成分,发现半夏中含有人最的不饱和脂肪酸,其中亚油酸占36.0%[111-113]。

11.1.3 氨基酸类

半夏药材中含的氨基酸主要有天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、撷氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸[114]。

11.1.4 多糖类

多糖的生物学活性比较广泛,是半夏的另外一种主要的有效成分,有研究表明半夏多糖有较强的网状内皮系统激活活性,能够增强网状内皮系统的吞噬功能和分泌作用,进而抑制肿瘤的发生和增殖[115]。

11.1.5 其他类

除上述化学成分外,半夏还含有半夏淀粉、甾醇类、挥发油、芳香族成分、黄酮类、半夏蛋白、鞣质以及多种微量元素等化学成分[116]。

11.2 抗肿瘤的主要药理作用

近年来的大量研究表明,半夏蛋白是半夏抗肿瘤作用的主要成分之一。研究发现,掌叶半夏总蛋白对体外培养的卵巢癌细胞SKOV3有明显的抑制生长和促凋亡作用。研究显示半夏多糖对S180、H22、EAC有抑制作用; 半夏多糖可以诱导SH -SY5Y、PC12 细胞的凋亡,对PC12 有抑制生长及增殖的作用[117,118]。

12 干漆的化学成分及药理作用

干漆为漆树科植物漆树Toxicodendron vernicifluum( Stokes)F.A. Barkl.的树脂经加工后的干燥品。一般收集盛漆器具底留下的漆渣,干燥。分布于甘肃、陕西、福建、江西、安徽、四川、云南等地。具有破瘀通经,消积杀虫的功效。用于瘀血经闭,症瘕积聚,虫积腹痛[119]。

12.1 主要化学成分

临床所用煅干漆由生干漆经煅制而成,目前对生漆的成分已有较多研究,其主要成分为漆酚、漆酶、漆多糖和水分。此外,生漆中还含有油分、甘露糖醇、葡萄糖、微量的有机酸、烷烃、二黄烷酮。[120,121]。

12.1.1漆酚类

干漆的最主要成分为漆酚,但漆酚有一定的毒性并能引起人体过敏,临床使用须经煅制以减少其中的漆酚来减轻生药毒性[122]。

12.1.2其他类

此外,还有漆酶、漆多糖、水分、油分、甘露糖醇、葡萄糖、微量的有机酸、烷烃、二黄烷酮以及钙、锰、镁、铝、钾、钠、硅等元素,还发现有微量的α,β不饱和六元环内酯等挥发性致敏物组分。

12.2 抗肿瘤的主要药理作用

干漆的抗肿瘤药理作用暂时未有发现。临床主要应用其解痉和收缩舒张心血管的作用[122]。

13 陈皮的化学成分及药理作用

陈皮是芸香科植物橘及其栽培变种的干燥成熟果皮,别称橘皮、贵老、红皮、黄橘皮、广橘皮、新会皮、柑皮、广陈皮。10 至12月采摘成熟果实,剥取果皮,晒干或低温干燥。果皮以陈者良,故名陈皮。其气香、味辛、微苦,用于肺气痈滞、脘腹胀满、脾胃气滞、呕逆食少、燥湿化痰及急性乳腺炎等症[123]。

13.1 主要化学成分

现代研究发现陈皮中化学成分较多,以黄酮类化合物为主,此外还含有柠檬苦素类、生物碱类、挥发油类及微量元素等。

13.1.1黄酮类

黄酮类化合物是柑桔属植物的一大类活性成分,从该属植物中分离和鉴定的黄酮类化合多达六十多种,主要包括黄酮、异黄酮、黄烷酮、黄酮醇、黄烷酮醇、查尔酮、花色素甘等,其中以黄烷酮居多,且多以糖苷的形式存在。极性较低的多甲氧基黄酮是柑桔属植物中所特有的一类黄酮化合物[124]。

13.1.2其他类

除黄酮类化合物外还有,柠檬苦素:柠檬苦素类化合物是包含有一类高度氧化的四环三萜类物质,来自于植物的次生代谢产物,在柑橘皮中以苷元和糖苷两种形式存在,其中中性类柠檬苦素苷元水溶性差并且是引起苦味的主要原因。生物碱类、挥发油、微量元素、酚类、维生素和果胶等[124]。

13.2 抗肿瘤的主要药理作用

柑橘中所含有的香豆素是目前已被科学家充分肯定的抗癌物质。香豆素的抗癌功能形成途径主要有二:一是香豆素通过解毒酶的作用使癌物质解毒;二是与癌物质拮抗抑制其代谢的活性化。这两方面的作用主要在癌的起始阶段产生抑制效果[125]。

14 当归的化学成分及药理作用

伞形科植物当归主产于我国甘肃省的定西岷县和陇南宕昌。此外,陕西、四川和云南等地均有种植。其性甘、辛、温,可活血补血,治疗月经不调、润燥滑肠、通便等疾病。在中医中,自古至今,当归一直被用于治疗多种疾病,因此冠以“药王”之美誉[126]。

14.1 主要化学成分

当归的化学成分主要包括挥发油、多糖、氨基酸、有机酸和黄酮等有机成分[127]。

14.1.1挥发油类

当归中所包含的挥发油共几十多种,其中显中性的挥发油可占88% ,酚性油次之(10% ),酸性油仅占2%。

14.1.2多糖类

当归富含多糖,其中D-葡萄糖、D-木糖、D-半乳糖等为酸性多糖,可占干燥药材的8.5%。一般情况下,当归多糖通过聚合作用形成结构更为复杂的杂多糖,进而发挥补体活性作用。当归多糖可采用水煮醇沉法分离提取[128]。

14.1.3 其他类

此外,香豆素、氨基酸、有机酸、腺嘌呤、磷脂、胆碱等化合物在当归中也有发现;当归中还有钙、铁、锌、钾、铜等23种微量元素和维生素A、B、E等化学成分[127,129]。

14.2 抗肿瘤的主要药理作用

当归抗肿瘤作用机制主要包括抑制肿瘤血管生成、影响肿瘤细胞周期、抑制肿瘤细胞生长和增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、降低黏附性和侵袭力、抑制肿瘤细胞转移、逆转肿瘤耐药和放化疗增敏等。当归抗肿瘤活性成分作用于不同肿瘤细胞后,可使其阻滞在细胞周期的不同时相[130]。

15 土元的化学成分及药理作用

地鳖虫(Eupolyphagesinensis Walker)是一种重要的药用昆虫。原名蛰虫,又称土鳖虫、土元、簸箕虫、地乌龟等,属节肢动物门昆虫纲蜚镰目鳖镰科昆虫,是《中华人民共和国药典》记载的正品药材,传统的活血化疲类动物药。地鳖虫常用于人药的有中华真地鳖( Eupolyphaga sinensis Walker ),冀地鳖( Polyphaga plancyi Boliver)和金边土鳖( Opisthoplatia  orientalis Burmeister ),雌虫可以全虫人药。古医著作记载其性寒、味咸,具有破血逐疲、接骨续筋、消肿散结、补骨止血、下乳通经等功效。而现代医药研究又发现地鳖虫具有广泛的药理作用,能抑制肿瘤的生长,能溶解血栓、抗凝血、降血脂、抗氧化、抗突变等,对肝硬化、脉管炎、脑损伤等疾病都有康复和保健作用[131,132]。

15.1 主要化学成分

土鳖虫活性成分的研究, 主要见于中华真地鳖, 偶见于冀地鳖和金边土鳖。土鳖虫的主要活性成分包括多种活性蛋白(酶)、氨基酸、不饱和脂肪酸、微量元素、生物碱和脂溶性维生素等。

15.1.1氨基酸与蛋白质类

研究人员[133]对地鳖虫的营养成分分析中发现蛋白质含量非常高,其体内的蛋白质含量高达 60%以上(干重),是名副其实的高蛋白昆虫。其游离和水解氨基酸包含了构成蛋白质的 18 种主要氨基酸,该类成分在活血化瘀治疗中起到了一定的作用。含量最高的前 6 种氨基酸依次是甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、精氨酸和赖氨酸。土鳖虫所含的氨基酸成分直接参与蛋白质、酶的合成, 在活血化瘀疗效中起着一定的作用[134]。

15.1.2挥发油类

研究人员[135]对三种地鳖虫的挥发油成分进行了比较分析,共鉴定了35 种化合物其中乙酸乙酯、十七烷、十六酸、2,6- 二特丁基 -4- 甲基酚和萘等为三种地鳖虫所共有的化学成分。

15.1.3 其他类

除上述成分外,还包括生物碱、脂肪酸、纤溶活性成分、脂溶性成分及一些微量元素等其他成分。


15.2 抗肿瘤的主要药理作用

土鳖虫蛋白粗提物对S180肉瘤荷瘤小鼠有显著的抑瘤作用。从土鳖虫体内分离纯化的纤溶活性蛋白组分—土鳖虫纤溶活性蛋白(EFP)对血管生成具有抑制作用。EFP可抑制人微血管内皮细胞(MVEC)的增殖、诱导其凋亡,并可干扰MVEC的细胞周期,出现S期和G2/M期阻滞。土鳖虫纤溶活性蛋白还能抑制人食管癌细胞株Eca109和宫颈癌细胞株Hela的增殖并干扰其细胞周期,表明土鳖虫纤溶活性蛋白具有体外抑制肿瘤细胞的作用[134]。研究发现[136]土鳖虫醇提物对黑色毒瘤、胃癌、原发性肝癌等多种肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。

16 三棱的化学成分及药理作用

三棱为黑三棱科植物黑三棱Sparganiumstoloniferum  Buch. -Ham. 的干燥块茎,冬季至次年春采挖,洗净,削去外皮,晒干后入药,主产于黑龙江、吉林、辽宁、河北、河南等地。三棱味辛、苦,性平,归肝、脾经,可破血行气、消肿止痛,用于癥瘕痞块、痛经、瘀血经闭、胸痹心痛、食积胀痛。现代研究表明,三棱中主要含挥发油类、苯丙素类、有机酸等化学成分,具有抗血栓、抗炎、镇痛、抗肿瘤等药理作用,其临床常用于治疗子宫内膜异位症、慢性萎缩性胃炎等[137]。


16.1 主要化学成分

三棱化学成分复杂,结构多样,目前三棱中已知的化学成分按其结构分类主要有挥发油、苯丙素类、黄酮类和有机酸类等,此外,还含有少量蒽醌、甾体及其他类化学成分。

16.1.1挥发油类

挥发油为三棱化学成分中研究较多的一类化合物,且三棱挥发油中富含烃、醇、脂肪酸类等化合物。研究人员[138]对9种化合物进行含量测定后发现其占总挥发油的94.98%。其中,棕榈酸和亚油酸含量最为显著,分别为33.23%和14.94%,另外,邻苯二甲酸双(2-甲氧基)-乙酯和邻苯二甲酸双(2-甲基)-丙酯的含量也较高,分别为 13.48%和 12.38%。

16.1.2苯丙素类

三棱中已鉴定出的苯丙素类化合物可分为5类:苯丙素苷类、香豆素类、苯丙酸类、木脂素类及其他苯丙素类。该类化合物在三棱中主要以甘油酯和配糖体的形式存在[139]。

16.1.3 黄酮类

研究人员[140]从三棱的乙醇提取物中分离鉴定出山萘酚和 5,7,3′,5′-四羟基双氢黄酮-3-O- -D-葡萄糖甙 2 个黄酮类化合物,前者首次从该植物中分离得到,后者为新的天然产物。

16.1.4 有机酸类

脂肪酸类是三棱中有机酸的主要成分。研究人员鉴定出 21 种脂肪酸,占总脂肪酸含量的 97.7%,其中十六酸、十八二烯酸、十八烯酸、十八酸含量较高,占混合脂肪酸的 90%。三棱中阿魏酸大多以结合型(通过酯键形成的阿魏酸衍生物)存在,主要包括甘油酯及糖苷 2 种形式[141]。

16.1.5 其他类

此外,还含有生物碱、蒽醌、甾体、环二肽以及微量元素等化学成分。

16.2 抗肿瘤的主要药理作用

三棱可通过阻断NF-KB信号通路诱导胃癌细胞凋亡,也可通过提高血浆中细胞因子TNF- 、IL-2 的水平,增强 H22 荷瘤鼠免疫功能,进而抑制癌转移。三棱总黄酮通过诱导S/G2 细胞周期停滞来抑制恶性肿瘤细胞株 A549与 MCF-7细胞的增殖,通过干扰有丝分裂,抑制HeLa 细胞的增殖,从而达到抑癌目的。三棱总黄酮为罕见的天然植物雌激素拮抗剂,其药用价值有待深入研究。三棱与莪术配伍具有较好的抗子宫肌瘤、抗B16小鼠恶性黑色素瘤作用。作用机制包括改变肌瘤结构、调节机体内分泌激素水平、改善病理组织学及抑制子宫肌层中 c-myc、wnt5b、β-catenin 基因蛋白产物的表达,下调子宫组织中TGF- 3、MMP-11 蛋白表达,诱导肿瘤细胞的凋亡,降低血管内皮生长因子VEGF蛋白和抑制mRNA的表达等[141-147]。

17 莪术的化学成分及药理作用

莪术为姜科姜黄属植物蓬莪术、广西莪术、温郁金的干燥根茎。莪术古名蓬莪茂,始载于《药性论》,在我国有悠久的用药历史,是常用中药。中医药理论认为莪术性温,味辛、苦,归肝、脾经,具有行气破血,消积止痛之功效,常用于癥瘕痞块,癖血经闭,食积胀痛等。具有通调龙、火两路,行气破血的功能,临床用于血瘀所致闭经腹痛、气滞心痛、胃腹胀痛、抗肿瘤、跌打损伤等[148]。

17.1 主要化学成分

17.1.1挥发油类

挥发油类化学成分占莪术的1%-2.5%。莪术挥发油中主要抗肿瘤活性物质为β-榄香烯、莪术酮、表莪术酮、莪术二酮、表莪术二酮、莪术醇、异莪术醇、吉马酮等化合[149]。

17.1.2姜黄素类

姜黄素(Curcumin)是一种酚类色素,可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂,在水中溶解度低。主要包括姜黄素(Ⅰ)、脱甲氧基姜黄素(Ⅱ)和双脱甲氧基姜黄素(Ⅲ)三种姜黄素类物质有抗炎、抗肿瘤、降血脂、抗氧化、消除自由基等作用,且毒性低[150]。

17.1.3 其他类

姜科姜黄属植物莪术主要含有姜黄素类和挥发油类物质,还有糖类、树脂类、生物碱和微量元素等。

17.2 抗肿瘤的主要药理作用

莪术中倍半萜类物质榄香烯具有抗肿瘤作用。并且是官方指定的抗肿瘤药之一。其中β-榄香烯具有广谱的抗肿瘤活性,对多部位肿瘤具有治疗作用。β-榄香烯能有效抑制卵巢癌细胞的活性。β-榄香烯对肿瘤细胞增殖的抑制作用主要是通过诱导细胞周期阻滞实现的。莪术挥发油能将人卵巢上皮性恶性肿瘤SKOV3 细胞阻滞于G0/G1期,从而明显抑制SKOV3 细胞的增殖;对于传统的化疗药物紫杉醇/卡铂(TC),莪术挥发油能增强TC 对人卵巢上皮恶性肿瘤SKOV3 的抑制作用,二者联用可减少TC 单用在化疗过程中给患者带来的毒副作用。除此之外,莪术挥发油能使顺耐药细胞株SKOV3/DDP 对顺铂的敏感性在一定程度上得到提高。在莪术挥发油抗肿瘤的作用机制方面,多为莪术挥发油通过选择性的调控某些基因的表达,从而抑制恶性肿瘤细胞的增殖或引起其凋亡。杨美春等通过以不同浓度的莪术挥发油作用于人卵巢上皮恶性肿瘤SKOV3

细胞,并用免疫组化方法观察基因的表达,透射电镜计算细胞胀亡指数,研究了Bcl-2 基因表达对SKOV3 细胞的影响。结果发现,在一定范围内,随着莪术挥发油浓度的增大,Bcl-2 基因表达下调,SKOV3 细胞的胀亡指数增大。由此提示,莪术挥发油影响Bcl-2 基因表达下调可能是抑制卵巢癌的作用机制之一。宋爱莉等通过制造大鼠乳腺癌病变模型,对空白对照组和病变模型组以莪术挥发油高、中、低三种剂量分别给药,结果发现莪术挥发油能降低癌变组织中血管内皮生长因子(VEGF)mRNA 的表达强度,使细胞阳性率下降,从而抑制血管生成,可能是其阻断乳腺癌发生的作用机制[151]。

18 甘草的化学成分及药理作用

甘草(Glycyrrhiza uraleusis Fisch.)是豆科甘草属的植物,有乌拉尔甘草、光果甘草和胀果甘草三种,以其根及根茎入药,又名甜草。是我国医药管理部门作为药用而收载和管理的四大药材之一,有“中药之王”之称。甘草具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效,用于脾胃虚弱、倦怠乏力、心悸气短、咳嗽痰多、脘腹、四肢挛急疼痛、痈肿疮毒、缓解药物毒性烈性。主要用于治疗脉管系统、消化系统、呼吸系统、免疫系统等方面的疾病。现代药理表明甘草有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、镇咳、抗疟、抗氧化、抗癌、免疫调节、降血糖和抗血小板凝集等多种活性[152-154]。

18.1 主要化学成分

从甘草中可以分离出大量化学成分,主要包括三萜皂苷、黄酮、香豆素、甾醇、生物碱、挥发油、有机酸、糖类等。其中三萜皂苷和黄酮类化合物是其主要活性成分。

18.1.1黄酮类

甘草黄酮类物质包括甘草素、异甘草素和新异甘草苷等,有明显的抗溃疡、抗菌抗炎、降血脂等药用功能。从甘草的地上部分、根及根茎中分离出多个黄酮类和异黄酮类化合物。甘草素属于甘草黄酮中的二氢黄酮类,近年来,诸多学者通过体内外实验,研究发现了甘草素具有抗癌、抗炎、抗艾滋病毒、雌激素样作用、美白、抗氧化、治疗糖尿病、抗溃疡等重要的生物活性,也被认为是很有潜力的治疗癌症的药物[154,155]。

18.1.2三萜皂苷类

三萜皂苷是甘草中的标志性成分,因其比蔗糖甜度高数10倍,且在甘草中的量较高,很早就被认识和开发。它们主要存在于甘草的根茎部,是以六分子异戊二烯为单位的聚合体。至今,从乌拉尔甘草、光果甘草、胀果甘草3 种常用甘草中分离到的皂苷已有几十种,多以葡萄糖糖苷的形式存在,具有良好的水溶性,其苷元多为齐墩果烷型,另有木栓烷型和羽扇豆烷型。齐墩果烷型三萜类化合物主要包括甘草酸(甘草甜素)、甘草次酸及其衍生物、乌热酸(18-α 甘草次酸)和甘草内酯等。甘草酸又称甘草甜素,是甘草中量最高(超过2%)的皂苷类成分,在野生优质甘草中的量甚至可达7%,具有多种药理活性。甘草酸制剂具有抗过敏和抗炎作用,还具有盐皮质激素样作用[154]。

18.1.3 其他类

甘草还含有香豆素、脂肪酸、多糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、醇类等化合物。甘草多糖是甘草中除甘草黄酮、三萜类化合物以外的又一重要生物活性物质。

18.2 抗肿瘤的主要药理作用

研究发现甘草次酸可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻遏细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤多药耐药等途径发挥抗癌作用;甘草次酸可以抑制U266细胞增殖并诱导其凋亡,其作用呈时间和浓度依赖性,其机理可能与阻滞细胞周期于G0/G1时期和抑制survivin基因的表达有关;建立S180小鼠肉瘤观察甘草总黄酮对S180小鼠肉瘤抑瘤率和对其胸腺和脾脏重量的影响,建立H22肝癌腹水瘤模型观察其对H22肝癌腹水瘤生命延长率的影响。结果表明,甘草总黄酮能抑制小鼠体内肿瘤的发生,明显增加H22腹水瘤小鼠的生命延长率,并能增加肉瘤小鼠的胸腺指数,降低S180小鼠肉瘤的脾指数;甘草甜素能够诱导胃癌细胞SGC-7901凋亡,凋亡率与剂量呈正比例关系,可以显著抑制癌细胞的增殖,也可抑制二甲基苯蒽启动和佛波醇酯促进小鼠皮肤癌形成。小鼠饮用含甘草酸的水可明显延长皮肤癌发生前的潜伏期,显著减少实验结束时的肿瘤发生[153,156-159]。

19 展望

我国药用植物资源十分丰富 ,已鉴定的种数达 5000余种 ,其中不乏具有抗癌活性的药物 ,但我国在这方面的研究还很不够[1]。传统中药中含有许多抗癌有效成分。本文提到的抗癌有效成分多存在于含生物碱、黄酮、挥发油、多糖、有机酸及萜类等化合物的中药当中。可为后续研究中药处方抗肿瘤方面提供思路与基础。并且,中药抗癌有其独特的生物效应。既有抗癌作用,又有扶正、增效、减毒及抗转移等特殊作用[160],而这种多层次的效应正是西药所缺乏的。伴随着中医药及中西医结合防治肿瘤的研究日益增多,抗癌的中药新药也逐年增加。为肿瘤的生物治疗开辟了新的途径,前景十分广阔。将传统中药处方发掘并且利用,是我们将中医药走向世界医药行业的一个重要手段和措施。利用丰富的中医药处方资源与现代先进西医技术结合抗击肿瘤也会具有广阔的应用前景。


参考文献

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生芪抗癌方药理作用研究

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